Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab más ipilimumab en comparación con pembrolizumab más placebo en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico con PD-L1 positivo (TPS ¿ 50 %), metastásico, en estadio IV y sin tratamiento previo (KEYNOTE-598).

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004364-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab ± ipilimumab como primera línea en el CPNM.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab más ipilimumab en comparación con pembrolizumab más placebo en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico con PD-L1 positivo (TPS ¿ 50 %), metastásico, en estadio IV y sin tratamiento previo (KEYNOTE-598).

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de pulmón no microcítico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con PD-L1 (ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada) positivo (TPS ¿ 50 %), metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras (FBR, Future Biomedical Research). No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2.Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3.Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM metastásico en estadio IV (versión 8 del AJCC).
4.Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
5.Tener una esperanza de vida mínima de tres meses.
6.Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG.
7.Tener una función orgánica adecuada, conforme a lo indicado en el protocolo.
8.Haber facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o haberse sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes a tejido archivado. Nota: En caso de remitir cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones de cortes obtenidos recientemente al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte (en el manual de procedimientos se facilitan detalles relativos al envío de tejido tumoral). El tumor debe mostrar expresión de PD-L1 en ¿ 50 % de las células tumorales (TPS ¿ 50 %), evaluado mediante IHQ en un laboratorio central.
9.Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10.Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado según se describe en la sección 5.7.2 - Anticoncepción, durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
11.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en la Sección 5.7.2 - Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Recepción de quimioterapia sistémica previa/otro tratamiento antineoplásico dirigido o biológico contra el CPNM metastásico en estadio IV.
2.El tumor alberga una mutación sensibilizadora (activadora) de EGFR o una translocación de ALK.
3.Participación activa o pasada en un ensayo de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
4.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
5.Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o de radioterapia pulmonar > 30 Gy en los seis meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
6.El CPNM del sujeto puede tratarse con intención curativa mediante resección quirúrgica, radioterapia localizada o quimiorradioterapia.
7.Muestra tumoral no evaluable en cuanto a expresión de PD-L1.
8.Recepción de tratamiento con esteroides sistémicos en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o de cualquier otra forma de medicación inmunodepresora.
a)Se permitirá el uso de corticoides durante el estudio después del ciclo 1 para tratar acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos de interés clínico (AIC), como premedicación para prevenir alergias/reacciones a medios de contrastes IV o cuando se considere necesario para el bienestar del sujeto.
b)Los sujetos que estén recibiendo tratamiento de reposición esteroidea a diario serán excepciones a esta regla. Un ejemplo de tratamiento de reposición es prednisona diaria en una dosis de 5 a 7,5 mg (o dosis equivalente de hidrocortisona)
c)Los sujetos que utilicen esteroides inhalados para controlar el asma serán excepciones a esta regla.
9.Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años.
10.Presencia de metástasis no tratadas conocidas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del ensayo.
13.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides sistémicos o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial activa.
14.Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
15.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zoster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus muertos y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
16.Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
17.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
Consulte el protocolo para el resto de criterios de exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Supervivencia global (SG)
2.Supervicencia sin progression (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE).

VARIABLES SECUNDARIAS -Tasa de Respuesta Objetica (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE)
-Duración de la Respuesta (DR)
-Seguridad y tolerabilidad
-Tiempo transcurrido hasta un deterioro real (TDR) usando como criterio de valoración medidas de resultado informadas por los pacientes.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Comparar la supervivencia global (SG) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
2.Comparar la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Comparar la TRO conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
2.Evaluar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) en sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
3.Comparar el tiempo transcurrido hasta un deterioro real (TDR) en el criterio de valoración compuesto de tos (pregunta 1 del Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, Módulo de cáncer de pulmón de 13 preguntas [QLQ-LC13 de la EORTC]), dolor torácico (pregunta 10 del QLQ-LC13 de la EORTC) y disnea (pregunta 8 del QLQ-C30 de la EORTC) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
4.Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab más ipilimumab en sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis Intermedio 1 (aprox. 34 meses); AI2 (aprox. 48 meses); AI3 (aprox. 62 meses).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Análisis Intermedio 1 (aprox. 34 meses);.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es evaluar la seguridad del fármaco combinado del estudio, pembrolizumab ipilimumab, en comparación con pembrolizumab solo, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico, comprobar si funciona y averiguar cómo lo metaboliza el organismo. Pembrolizumab (Keytruda®) es un medicamento que puede adquirirse con receta médica que se utiliza para tratar varios cánceres diferentes, incluidos algunos tipos de CPNM. Ipilimumab (Yervoy®) es un medicamento que puede adquirirse con receta médica que se utiliza para tratar ciertos tipos de cáncer de piel en pacientes adultos. Sin embargo, el uso combinado de estos fármacos se encuentra en fase de investigación.
En el estudio participarán unas 548 personas de varios países con CPNM metastásico en estadio IV que aún no han recibido tratamiento.
A los pacientes se les asignará a un grupo al azar:
Grupo 1: pembrolizumab ipilimumab
Grupo 2: pembrolizumab placebo (producto de aspecto idéntico, pero que no contiene ningún principio activo).
Tiene una probabilidad del 50 % de recibir pembrolizumab ipilimumab y una probabilidad del 50 % de recibir pembrolizumab placebo.
Cada sujeto participará en el ensayo durante tres años aproximadamente, desde el momento en que firme el documento de consentimiento informado hasta el contacto final.
Los pacientes recibirán el fármaco del estudio mientras su enfermedad no empeore, tolere el fármaco, no se produzcan problemas de seguridad importantes y no tengan una enfermedad que impida seguir administrándole el fármaco del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 548.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/12/2017. FECHA DICTAMEN 13/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 24/11/2017. FECHA INICIO REAL 12/02/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/12/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp.,a subsidiary of Merck & Co.,Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck& Co., Inc. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncologia Unidad de Investigacion. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2018.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/02/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2018.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/03/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/02/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN YERVOY. DETALLE 18 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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