Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con lenvatinib (E7080/MK-7902) frente a pembrolizumab y un placebo equivalente como tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en participantes que no pueden recibir cisplatino cuyos tumores expresan PD-L1 y en participantes que no pueden recibir ningún tipo de quimioterapia a base de platino con independencia de la expresión de PD-L1 (LEAP-011).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003752-21.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab de primera línea, con o sin lenvatinib, en participantes con carcinoma urotelial no elegibles para recibir cisplatino cuyos tumores expresan PD-L1 y en participantes no elegibles para recibir quimioterapia a base de platino.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con lenvatinib (E7080/MK-7902) frente a pembrolizumab y un placebo equivalente como tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en participantes que no pueden recibir cisplatino cuyos tumores expresan PD-L1 y en participantes que no pueden recibir ningún tipo de quimioterapia a base de platino con independencia de la expresión de PD-L1 (LEAP-011).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer urotelial (también conocido como carcinoma de células de transición de la vejiga).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial avanzado/irresecable o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer urotelial de pelvis renal, uréter (vías urinarias superiores), vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. Se permitirá la histología de células de transición y la histología mixta de células de transición/no de transición, aunque la histología predominante deberá ser de carcinoma de células de transición.
2.Presentar al menos una lesión diana medible conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador o radiólogo del centro local, de conformidad con los criterios siguientes: 1) lesión ganglionar con un eje menor ¿ 15 mm; 2) lesión no ganglionar con un diámetro mayor ¿ 10 mm; 3) lesión adecuada para mediciones repetidas mediante TC/RM. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán medibles siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
3.Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente que sea adecuada para un análisis de PD-L1. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo. La expresión de PD-L1 (PPC ¿ 10 o PPC < 10) deberá obtenerse en el laboratorio central durante el período de selección antes de la inclusión.
4.No haber recibido quimioterapia sistémica previa contra el CU avanzado o metastásico, con las siguientes excepciones:
-Se permitirá la quimioterapia neoadyuvante a base de platino para tratar un cáncer de vejiga con invasión muscular y recidiva más de 12 meses después de finalizar el tratamiento.
-Se permitirá el uso de quimioterapia adyuvante a base de platino, tras una cistectomía radical, en caso de recidiva más de 12 meses después de finalizar el tratamiento.
5.Cumplir los criterios correspondientes a la opción a u opción b (a continuación):
a. Presencia de un tumor con una PPC de PD-L1 ¿ 10 y se considera que el participante no puede recibir tratamiento combinado a base de cisplatino debido a una de las circunstancias siguientes:
-EF del ECOG de 2 (apéndice 9) en los 7 días previos a la aleatorización.
-CrCl (calculado o medido según las normas del centro) ¿ 30 a ¿ 60 mL/min.
-Hipoacusia audiométrica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE del NCI, versión 4.0 (25 dB en 2 intervalos de frecuencia consecutivos).
-Neuropatía periférica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE del NCI, versión 4.0.
O
b. En opinión del investigador, se considera que el participante no puede recibir ningún tipo de quimioterapia a base de platino (es decir, no puede recibir cisplatino ni carboplatino) debido a:
-EF del ECOG de 2 en los 7 días previos a la aleatorización.
Y al menos una de las circunstancias siguientes:
-Metástasis viscerales documentadas.
-CrCl ¿ 30 a ¿ 60 mL/min.
-Hipoacusia audiométrica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE del NCI, versión 4.
-Neuropatía periférica de grado ¿ 2 según los criterios CTCAE del NCI, versión 4.0.
-Otro motivo, identificado en el cuaderno de recogida de datos (CRD), por el que la participante no pueda recibir carboplatino con seguridad. Se considerarán y permitirán otros criterios de imposibilidad de recibir platino de forma individualizada, previa consulta al promotor.
6.Ser varón o mujer, tener una edad mínima de 18 años y ser considerado adulto, según la normativa local, el día de la firma del consentimiento informado.
7.Tener un EF del ECOG de 0, 1 o 2 en los 7 días previos a la aleatorización y una esperanza de vida de tres meses, como mínimo.
8.Podrán participar en el estudio los varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 95 días después de recibir la última dosis de pembrolizumab o lenvatinib/placebo y se abstengan de donar semen durante este período:
- Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantenerla.
O
- Utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme que presentan azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica [apéndice 5]) tal como se detalla a continuación:
-Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas.
Leer resto en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Enfermedad apta para recibir tratamiento local con intención curativa.
2.Tumor con cualquier componente neuroendocrino o microcítico.
3.Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal (por ejemplo, derivación gástrica o malabsorción) que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
4.Intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
5.Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ¿ 3.
6.Presencia de signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes o antecedentes de hemoptisis clínicamente significativa (mínimo de 2,5 ml de sangre roja brillante) o hemorragia tumoral en las dos semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
7.Antecedentes de deterioro cardiovascular importante en los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
8.Intolerancia conocida o hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab o lenvatinib o a cualquiera de sus excipientes.
9.Recepción de lenvatinib en monoterapia o en combinación con un inhibidor de PD-1/PD-L1 o participación previa en un estudio clínico para evaluar el uso de lenvatinib en el cáncer de vejiga, con independencia del tratamiento recibido.
10.Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización.
11.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de la indolamina-pirrol 2,3 dioxigenasa (IDO1) o dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías coestimuladoras de los linfocitos T en el contexto adyuvante o avanzado/metastásico.
12.Recepción de radioterapia previa en un foco metastásico sin uso de radiosensibilización a la quimioterapia en las tres semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio, con la excepción de radioterapia paliativa sobre lesiones óseas, que se permitirá siempre que se complete en las dos semanas previas al comienzo de la intervención del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia y no precisar corticoides.
13.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
14.En opinión del investigador, ausencia de recuperación de la toxicidad o de otras complicaciones de cualquier intervención de cirugía mayor antes de iniciarse la intervención del estudio.
15.Participación activa o pasada en un ensayo de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
16.FEVI por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante MUGA o ecocardiograma.
17.Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo.
18.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la aleatorización.
19.Antecedentes de neoplasia maligna activa (excepto CU localmente avanzado o metastásico) en los últimos 36 meses.
20.Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), a menos que el participante haya completado el tratamiento local (por ejemplo, radioterapia panencefálica, cirugía o radiocirugía) y suspensión del uso de corticoides por esta indicación durante al menos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
21.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años.
22.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides sistémicos o presencia de una neumonitis activa.
23.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
24.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
25.Antecedentes o presencia activa de hepatitis B o C.
26.Tuberculosis activa.
27.Antecedentes o indicios existentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.
28.Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
29.Recepción de hemodiálisis.
30.Los participantes con una proteinuria ¿ 1 g/24 h quedarán excluidos.
Leer resto en el Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Ratio de respuesta objetiva (RRO) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Número de participantes que presentan acontecimientos adversos (AA)
3. Número de participantes que discontinúan del tratamiento del esanyo debido a un acontecimiento adverso (AA)
4. Duración de la respuesta (DR) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
5. Ratio de control de enfermedad (RCE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
6. Variaciones respecto al momento basal de la puntuación combinada del cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) de calidad de vida C30 (QLQ-C30) de estado de salud general (Módulo 29) y calidad de vida (Módulo 30)
7. Tiempo al deterioro basado en la puntuación combinada del cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) de calidad de vida C30 (QLQ-C30) de estado de salud general (Módulo 29) y calidad de vida (Módulo 30).

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE)
2.Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con pembrolizumab + lenvatinib en comparación con pembrolizumab + placebo.
3.Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
4.Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
Leer resto en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta aproximadamente 4 años.
2. Hasta aproximadamente 4 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta aproximadamente 4 años.
2. Hasta aproximadamente 4 años.
3. Hasta aproximadamente 4 años.
4. Hasta aproximadamente 4 años.
5. Hasta aproximadamente 4 años.
6. Línea de base y hasta aproximadamente 4 años.
7. Hasta aproximadamente 4 años.

JUSTIFICACION La finalidad del estudio es:
Evaluar la seguridad de los fármacos del estudio, pembrolizumab y lenvatinib, cuando se administran juntos.
Comprobar si los fármacos del estudio, pembrolizumab y lenvatinib, cuando se administran juntos, controlan o detienen su tipo de cáncer y ayudan a que los pacientes vivan más tiempo en comparación con pembrolizumab y un placebo (un producto de aspecto idéntico sin principios activos).
Estudiar el modo en que el organismo procesa la combinación de los fármacos del estudio.
Comprobar si la combinación de pembrolizumab y lenvatinib, en comparación con pembrolizumab y un placebo, ayuda a que los pacientes tengan una mejor calidad de vida.
El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, y el lenvatinib (MK-7902/E7080), también conocido como Lenvima®, han sido aprobados por algunas autoridades sanitarias para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Sin embargo, es posible que no estén aprobados en su país para tratar el tipo exacto de cáncer que usted padece.
La administración de pembrolizumab y lenvatinib juntos se considera experimental.
Hay dos grupos de tratamiento:
- El grupo 1 recibirá pembrolizumab con lenvatinib.
- El grupo 2 recibirá pembrolizumab con un placebo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 694.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 06/05/2019. FECHA DICTAMEN 26/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 03/06/2019. FECHA INICIO REAL 13/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Eisai Limited , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE BADAJOZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 5: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU (MANRESA)

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 35 cycles plus additional 17 cycles if elegible in the second course retreatment phase upon experiencing PD. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: LENVATINIB MESILATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE Lenvatinib may be continued past 35 cycles of the Initial Treatment phase until a discontinuation criterion is met. PRINCIPIOS ACTIVOS LENVATINIB MESILATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 cycles plus additional 17 cycles if elegible in the second course retreatment phase upon experiencing PD. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.