Estudio de fase 3 de pembrolizumab en combinación con pemetrexed/platino (carboplatino o cisplatino) seguido de pembrolizumab y olaparib de mantenimiento en comparación con pemetrexed de mantenimiento en el tratamiento de primera línea de participantes con cáncer de pulmón no microcítico, de histología no epidermoide, metastásico.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004720-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab con olaparib o pemetrexed de mantenimiento como tratamiento de primera línea en el CPNM no epidermoide metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab en combinación con pemetrexed/platino (carboplatino o cisplatino) seguido de pembrolizumab y olaparib de mantenimiento en comparación con pemetrexed de mantenimiento en el tratamiento de primera línea de participantes con cáncer de pulmón no microcítico, de histología no epidermoide, metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón en estadio IV.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón en estadio IV.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM no epidermoide.
2. Presentar un CPNM no epidermoide en estadio IV (cualquier T, cualquier N, M1a, M1b o M1c; criterios del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ª Edición).
3. Tener confirmación de que no está indicado el tratamiento dirigido contra EGFR, ALK o ROS1 (ausencia documentada de mutaciones de EGFR activadoras del tumor Y ausencia de reordenamientos génicos de ALK y ROS1 O presencia de una mutación de K-Ras).
4. Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador o radiólogo del centro. Las lesiones que parecen mensurables, pero están ubicadas en una zona irradiada previamente, pueden considerarse mensurables (elegibles para su selección como lesiones diana) si han mostrado crecimiento documentado desde la finalización de la radioterapia.
5. Proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
6. Tener una esperanza de vida mínima de tres meses.
7. Tener una puntuación de estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la administración de la intervención del estudio.
8. No haber recibido previamente tratamiento sistémico contra el CPNM avanzado o metastásico. Los posibles participantes que hayan recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante podrán participar en el estudio siempre que dicho tratamiento se haya completado al menos 12 meses antes de la aparición de la enfermedad metastásica.
9. Tener una función orgánica adecuada, conforme a lo indicado por los valores analíticos. Todas las pruebas analíticas de selección deberán realizarse en los 10 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
11. Podrán participar en el estudio los varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio:
- Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener dicha abstinencia sexual.
O
- Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme que presentan azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica.
12. Una mujer podrá participar si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) No es una MEF.
O
- b) Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1 % anual) o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
13. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
14. Presencia de una RC/RP o EE del CPNM una vez finalizada la fase de inducción especificada en el estudio, según lo determinado mediante una revisión centralizada de las imágenes.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de un CPNM de histología predominantemente epidermoide.
2. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha progresado en los últimos tres años y ha precisado tratamiento activo.
3. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.
4. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
5. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes o excipientes de cisplatino, carboplatino, pemetrexed u olaparib.
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años. El tratamiento de reposición no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
9. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
11. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o de infección activa por el virus de la hepatitis C.
12. Antecedentes de tuberculosis activa.
13. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos (como toracocentesis o paracentesis terapéuticas).
14. Antecedentes de neumopatía intersticial. La diseminación linfangítica del CPNM no será motivo de exclusión.
15. Presencia de un síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o signos indicativos de SMD/LMA.
16. Antes de la primera dosis de la intervención del estudio:
a. Recepción de quimioterapia citotóxica sistémica previa por metástasis
b. Recepción de tratamiento biológico antineoplásico (por ejemplo, erlotinib, crizotinib o cetuximab) por metástasis.
c. Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la intervención del estudio o ausencia de recuperación de los efectos de una intervención de cirugía mayor.
17. Recepción de tratamiento previo con olaparib o cualquier otro inhibidor de la PARP.
18. Recepción de radioterapia sobre el pulmón > 30 Gy en los seis meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
19. Previsión de que se precise cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico durante el estudio.
20. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
21. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Imposibilidad de interrumpir el tratamiento con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (excepto una dosis de ácido acetilsalicílico ¿ 1,3 g al día) durante 5 días (8 días en caso de fármacos de acción prolongada, como piroxicam).
23. Incapacidad o falta de disposición a tomar un suplemento de ácido fólico o vitamina B12.
24. Recepción de factores estimulantes de colonias (por ejemplo, factor estimulante de las colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) en los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
25. Recepción activa de inhibidores potentes o moderados del citocromo P450 (CYP)3A4 que no pueden suspenderse durante el estudio.
26. Recepción activa de inductores potentes o moderados de la enzima CYP3A4 que no pueden suspenderse durante el estudio.
27. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
28. Presencia de un electrocardiograma (ECG) en reposo que indica la existencia de cardiopatías no controladas y potencialmente reversibles, según el criterio del investigador (por ejemplo, isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos electrolíticos, etc.), o existencia de un síndrome de QT largo congénito.
29. Se considera que existe un riesgo médico desfavorable, en opinión del investigador encargado del tratamiento, debido a un trastorno médico grave y no controlado o a una enfermedad sistémica no maligna.

Leer resto en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1
2. Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Número de participantes que experimentan acontecimientos adversos (AA).
2. Número de participantes que discontinúan del tratamiento del estudio debido a acontecimientos adversos (AA).
3. Variación con respecto al momento basal del cuestionario QLQ (Cuestionario de calidad de vida) de la Organización Europea para la investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) . QLQ-C30, estado general de salud, apartados 29 y 30.
4. Variación con respecto al momento basal del cuestionario QLQ (Cuestionario de calidad de vida) de la Organización Europea para la investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) . QLQ-LC13, tos, apartado 1.
5. Variación con respecto al momento basal del cuestionario QLQ (Cuestionario de calidad de vida) de la Organización Europea para la investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) . QLQ-LC13, dolor torácico, apartados 10.
6. Variación con respecto al momento basal del cuestionario QLQ (Cuestionario de calidad de vida) de la Organización Europea para la investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) . QLQ-C30, disnea, apartado 8.
7. Variación con respecto al momento basal del cuestionario QLQ (Cuestionario de calidad de vida) de la Organización Europea para la investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) . QLQ-C30, función física, apartados 1 a 5.
8. Tiempo hasta el deterioro real (THD) en EORTC QLQ-C30 estado general de salud, apartados 29 y 30.
9. Tiempo hasta el deterioro real (THD) en EORTC QLQ-LC13, tos, apartado 1.
10. Tiempo hasta el deterioro real (THD) en EORTC QLQ-LC13, dolor torácico, apartados 10.
11. Tiempo hasta el deterioro real (THD) en EORTC . QLQ-C30, disnea, apartado 8.
12. Tiempo hasta el deterioro real (THD) en EORTC QLQ-C30, función física, apartados 1 a 5.

OBJETIVO PRINCIPAL -Comparar pembro (Mk3475) más olaparib (MK7339) de mantenimiento con pembro más pemetrexed de mantenimiento en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), de histología no epidermoide, en estadio IV y con enfermedad estable (EE), respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) tras el tratamiento de inducción con pembro combinado con pemetrexed y platino.
-Comparar pembro más olaparib de mantenimiento con pembro más pemetrexed de mantenimiento en cuanto a la supervivencia global (SG), en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), de histología no epidermoide, en estadio IV y con enfermedad estable (EE), respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) tras el tratamiento de inducción con pembro combinado con pemetrexed y platino.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembro más olaparib de mantenimiento en comparación con pembro más pemetrexed de mantenimiento, en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), de histología no epidermoide, en estadio IV y con enfermedad estable (EE), respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) tras el tratamiento de inducción con pembro combinado con pemetrexed y platino.
-Evaluar la variación con respecto al momento basal (en la aleatorización) y el tiempo hasta el deterioro real (THD) en las escalas de estado de salud general/calidad de vida, tos, dolor torácico, disnea y función física después del tratamiento con pembro más olaparib de mantenimiento en comparación con pembro más pemetrexed, en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), de histología no epidermoide, en estadio IV y con enfermedad estable (EE), respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) tras el tratamiento de inducción con pembro combinado con pemetrexed y platino.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta ~ 3 años
2. Hasta ~ 5 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta ~ 5 años
2. Hasta ~ 5 años
3. Línea de base (en la aleatorización) y Semana 18 después de la aleatorización
4. Línea de base (en la aleatorización) y Semana 18 después de la aleatorización
5. Línea de base (en la aleatorización) y Semana 18 después de la aleatorización
6. Línea de base (en la aleatorización) y Semana 18 después de la aleatorización
7. Línea de base (en la aleatorización) y Semana 18 después de la aleatorización
8. Hasta ~ 5 años
9. Hasta ~ 5 años
10. Hasta ~ 5 años
11. Hasta ~ 5 años
12. Hasta ~ 5 años.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es:

o Evaluar la seguridad y el modo en que el organismo procesa el pembrolizumab cuando se toma con olaparib comparado con cuando se toma con pemetrexed.
o Determinar si la combinación de pembrolizumab y olaparib tras el tratamiento con pembrolizumab y quimioterapia retrasa la progresión de la enfermedad y mejora su supervivencia con respecto a la combinación de pembrolizumab y pemetrexed tras el tratamiento con pembrolizumab y quimioterapia.
o Comprobar si la combinación de pembrolizumab y olaparib, en comparación con pembrolizumab y pemetrexed, ayuda a que los pacientes tengan una mejor calidad de vida.

El uso de pembrolizumab se ha aprobado en ciertos tipos de cáncer; sin embargo, es posible que no haya sido aprobado para tratar su tipo específico de cáncer: pembrolizumab está aprobado en monoterapia para primera línea de tratamiento en carcinoma no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD≥50% sin mutaciones en los genes ALK o EGFR, y en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino para primera línea de tratamiento en carcinoma no escamoso no microcítico de pulmón en adultos cuyos tumores no expresan mutaciones en los genes ALK o EGFR.
El uso de olaparib se ha aprobado en ciertos tipos de cáncer; pero no para el suyo.
Las quimioterapias que se utilizarán en este estudio (pemetrexed, cisplatino, carboplatino) son tratamientos habituales para los pacientes con CPNM. El pembrolizumab en combinación con olaparib se considera un tratamiento experimental.

Hay dos grupos de tratamiento:
• Grupo A
o Pembrolizumab más olaparib.
• Grupo B
o Pembrolizumab más pemetrexed.
No aportado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 792.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 18/06/2019. FECHA DICTAMEN 03/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 24/06/2019. FECHA INICIO REAL 25/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Lozano. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/06/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 15/07/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pemetrexed

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN ALIMTA. DETALLE Until progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Pemetrexed. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BA04 - PEMETREXED.

MEDICAMENTO 2: Olaparib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Olaparib. CÓDIGO MK-7339. DETALLE Maintenance Phase only. There is no maximum duration of exposure for olaparib. Treatment can continue until specific discontinuation criteria are met. PRINCIPIOS ACTIVOS Olaparib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles (4 cycles during the Induction Phase and 31 cycles during the Maintenance Phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA® (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE up to 35 cycles (4 cycles during the Induction Phase and 31 cycles during the Maintenance Phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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