Estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab (MK 3475) en combinación con epacadostat o placebo en sujetos con melanoma irresecable o metastásico (Keynote 252 / ECHO 301).

Fecha: 2016-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004991-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de epacadostat y pembrolizumab en el melanoma.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab (MK 3475) en combinación con epacadostat o placebo en sujetos con melanoma irresecable o metastásico (Keynote 252 / ECHO 301).

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener melanoma confirmado histológica o citológicamente.2. Tener melanoma en estadio III o IV irresecable, según el sistema de estadificación del AJCC, no susceptible de tratamiento local.3. No haber recibido tratamiento para la enfermedad metastásica, con las excepciones siguientes. a. El melanoma con mutación V600 del BRAF puede haberse sometido a tratamiento dirigido convencional (p. ej., inhibidor de BRAF/MEK, solo o en combinación) y ser elegible para este estudioNota: el tratamiento dirigido no es un requisito de elegibilidad. b. Se permite el tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo del melanoma si se completó al menos 4 semanas antes de la aleatorización y todos los acontecimientos adversos relacionados se han estabilizado o remitido hasta el estado basal.c. Sólo se permitirá el tratamiento adyuvante previo que contenga inmunoterapia como interferón o tratamiento con anti CTLA 4 si no se produjo recidiva durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a su interrupción. d. Se excluyen los anti PD 1, anti PD L1 o inhibidores de la IDO1 previos.4. Tener documentada la presencia de mutación activadora V600 en BRAF o aceptar que se analice si existe mutación V600 en el BRAF durante el período de selección. 5. Tener valores analíticos y antecedentes médicos situados dentro de los intervalos definidos en el protocolo. Los análisis de selección enumerados a continuación deberán realizarse ? 7 días antes del inicio del tratamiento.6. Tener al menos una lesión medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1 determinada por valoración del investigador del centro o radiológica. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales que sólo sean detectables mediante exploración física no se consideran medibles para los fines de este protocolo, pero pueden considerarse lesiones no diana.a. Si los sujetos sólo tienen una lesión medible según los RECIST 1.1, la muestra de biopsia debe obtenerse de la lesión no diana o de tejido archivado.b. Si los sujetos sólo tienen 1 lesión medible según los RECIST 1.1, esta lesión no debe haber estado en el campo de una irradiación previa, a menos que exista progresión documentada de la lesión o lesiones.7. Facilitar una biopsia tumoral basal. a. Los sujetos deberán proporcionar la muestra tumoral durante la selección para que se analice la expresión de PD L1 en un laboratorio de anatomía patológica central. Los sujetos serán elegibles para participar sea cual sea el nivel de expresión del PD L1, pero se estratificarán en función de ese nivel de expresión. No se aleatorizará a los sujetos que no proporcionen una muestra adecuada para la determinación del PD L1. Los sujetos cuya muestra archivada sea insuficiente pueden someterse a una nueva biopsia, y los sujetos con una nueva biopsia insuficiente pueden someterse a otra biopsia a criterio del investigador. La biopsia no puede obtenerse de una lesión diana solitaria. Nota: se considera archivada la muestra obtenida desde el último tratamiento sistémico del cáncer u obtenida nueva.8. Presentar resolución de los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Si el sujeto se ha sometido a cirugía mayor o > 30 Gy de radioterapia, deberá haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.9. Ser tanto varón como mujer y tener 18 o más años de edad en el día de la firma del consentimiento.10. Dar el consentimiento o asentimiento informado por escrito para el estudio. El sujeto también puede dar el consentimiento o asentimiento para investigación biomédica futura. No obstante, puede participar en el ensayo principal sin hacerlo en la investigación biomédica futura.11. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.12. Las mujeres en edad fértil (sección 5.7.2) deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no pueda confirmarse que es negativo, se precisará una prueba de embarazo en suero. 13. Si la mujer está en edad fértil (sección 5.7.2), deberá estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 Anticoncepción, durante el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio.Nota: la abstinencia es aceptable si se adapta al modo de vida y es el método anticonceptivo preferido de la paciente.14.Los varones fértiles (sección 5.7.2) deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 Anticoncepción, y a no donar semen, desde la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.Nota: la abstinencia es aceptable si se adapta al modo de vida y es el método anticonceptivo preferido del sujeto.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Ha recibido tratamiento sistémico previo para el melanoma irresecable o metastásico (excepto el tratamiento dirigido al BRAF señalado en el criterio de inclusión 3).2.Ha recibido tratamiento previo con un anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2, anti?CD137 o inhibidor de la IDO1, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a vías de puntos de control distintas de los anti CTLA 4, que se permite en el contexto adyuvante.3.Ha recibido tratamiento adyuvante previo, anticuerpo monoclonal o un fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas o 5 semividas (el período más largo) previas al día 1 del estudio o no se haya recuperado (a un grado ? 1 o al estado basal) de AA debidos a fármacos administrados previamente. La excepción a esta regla sería el uso de denosumab, que no está excluido.Nota: los sujetos con neuropatía de grado ? 2 son una excepción y pueden incluirse.4.Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento en estudio.5.Tiene otro tumor maligno conocido que estáprogresando o exige tratamiento activo. Son excepciones los cáncer en estadio precoz (carcinoma in situ o estadio 1) tratados con intención curativa, carcinoma basocelular de la piel, carcinoma epidermoide de piel, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ sometido a tratamiento potencialmente curativo. 6.Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del estudio.7.Tiene melanoma ocular.8.Tiene hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de sus excipientes, incluida una reacción de hipersensibilidad de importancia clínica previa al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal. 9.Tiene una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado en los dos últimos años tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tratamiento sustitutivo de tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.10.Tiene una infección activa que exige tratamiento sistémico.11.Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 ó 2).12.Tiene antecedentes conocidos o análisis positivo para la hepatitis B (reactividad para el AgHBs) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]).13.Tiene signos de neumopatía intersticial o de neumonitis no infecciosa activa. 14.Ha recibido radioterapia en las 2 semanas previas al tratamiento. Los sujetos deberán haberse recuperado de todos los efectos tóxicos relacionados con la radiación, no precisar corticosteroides y no haber sufrido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana en caso de radiación paliativa (? 2 semanas de RT) para enfermedad que no afecte al SNC.15.Está embarazada o en periodo de lactancia, o tiene intención de concebir o engendrar un hijo dentro del período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.16.Ha recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio. 17.Ha recibido inhibidores de la monoaminoxidasa en los 21 días previos a la selección. 18.Tiene antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.19.Presenta un proceso digestivo que puede afectar a la absorción de fármacos.20.Tiene antecedentes o presencia actual de un electrocardiograma (ECG) anómalo que es clínicamente significativo en opinión del investigador. Se excluye un intervalo QT en la selección > 480 ms (corregido por la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo QTc sea > 480 milisegundos, puede incluirse al sujeto si el QTc promedio de los 3 ECG es < 480 milisegundos. Leer en el Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Los dos criterios de valoración principales son la SSP y la SG.?La supervivencia sin progresión se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad, determinada mediante revisión central independiente de valoraciones radiográficas objetivas de la enfermedad según los RECIST 1.1, o como el fallecimiento por cualquier causa, lo que antes ocurra. ?La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del fallecimiento por cualquier causa.Se considera que el estudio ha cumplido su objetivo si la combinación es superior al pembrolizumab y el placebo en la SSP o la SG.

VARIABLES SECUNDARIAS ?Tasa de respuesta objetiva, definida como la proporción de sujetos cuya mejor respuesta es una respuesta completa (RC) o parcial (RP). Las respuestas se basan en la revisión central independiente basada en los criterios RECIST 1.1.?Duración de la respuesta (DR) determinada por la valoración de la enfermedad, definida como el tiempo desde la primera fecha con calificación de respuesta hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa, lo que antes ocurra. La respuesta se determinará mediante revisión central independiente basada en los RECIST 1.1.

OBJETIVO PRINCIPAL comparar la supervivencia sin progresión (SSP) con la combinación de pembrolizumab y epacadostat en comparación con pembrolizumab y placebo (es decir, 2 grupos de tratamiento) basándose en los RECIST 1.1 mediante revisión central independiente.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de los dos grupos de tratamiento basándose en los RECIST 1.1 mediante revisión central independiente. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en los dos grupos de tratamiento. Evaluar la duración de la respuesta (DR) en los dos grupos de tratamiento basándose en los RECIST 1.1 mediante revisión central independiente; y evaluar la farmacocinética (FC) y los anticuerpos antipembrolizumab tras la administración concomitante de pembrolizumab y epacadostat.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Dos análisis intermedios (IA1, IA2) se llevarán a cabo en el estudio. ?AI 1 : Se realizará cuando se hayan observado ~ 420 episodios de SSP?AI 2: se realizará cuando hayan ocurrido ~ 270 episodios de SG.?Análisis final: se realizará cuando hayan ocurrido ~ 360 episodios de SG.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Dos análisis intermedios (IA1, IA2) se llevarán a cabo en el estudio. ?AI 1 : Se realizará cuando se hayan observado ~ 420 episodios de SSP?AI 2: se realizará cuando hayan ocurrido ~ 270 episodios de SG.?Análisis final: se realizará cuando hayan ocurrido ~ 360 episodios de SG.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio de investigación es probar la combinación de dos fármacos, pembrolizumab y epacadostat. El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por las autoridades sanitarias para el tratamiento del melanoma avanzado. El estudio se ha diseñado para comprobar si la adición del fármaco en investigación, epacadostat, mejorará el control del cáncer en comparación con el uso del pembrolizumab solo. A los pacientes incluidos en este estudio se les asignará al azar (como a cara o cruz) una combinación de pembrolizumab y epacadostat o de pembrolizumab y placebo. Se incluirán alrededor de 600 sujetos. El promotor calcula que se precisarán para el ensayo alrededor de 48 meses, desde el momento en que el primer sujeto firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último sujeto.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/06/2016. FECHA DICTAMEN 15/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 09/05/2016. FECHA INICIO REAL 08/07/2016. FECHA FIN ESPAÑA 11/02/2019. FECHA FIN GLOBAL 16/08/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 06/04/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 19/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR (Incyte Corpration) 1801 Augustine Cut-Off 19803 Wilmington, Delaware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Incyte Corporation , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: ONKOLOGIKOA-Instituto Oncológico de San Sebastián

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 3: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 6: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: epacadostat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS epacadostat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.