Estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto para evaluar la no inferioridad de ACP 196 frente a Ibrutinib en sujetos con leucemia linfocítica crónica de alto riesgo tratados previamente.

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005530-64.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto para evaluar la no inferioridad de ACP 196 frente a Ibrutinib en sujetos con leucemia linfocítica crónica de alto riesgo tratados previamente.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto para evaluar la no inferioridad de ACP 196 frente a Ibrutinib en sujetos con leucemia linfocítica crónica de alto riesgo tratados previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer sanguíneo de largo plazo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica de alto riesgo.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Varones y mujeres >= 18 años.
-Estado funcional del ECOG de 0 a 2.
-Diagnóstico de LLC que cumpla criterios diagnósticos publicados (Hallek 2008):
Linfocitos B monoclonales (con restricción de las cadenas ligeras kappa o lambda) con coexpresión clonal de al menos un marcador de los linfocitos B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.
Proporción de prolinfocitos equivalente a <= 55% de los linfocitos en sangre.
Ausencia de datos de reordenamiento de la ciclina D1 o hiperexpresión de BCL 1.
-Presencia de al menos uno de los siguientes factores pronósticos de alto riesgo:
Presencia de la deleción 17p según el laboratorio central.
Presencia de la deleción 11q según el laboratorio central.
-Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los siguientes criterios IWCLL 2008 de necesidad de tratamiento:
Datos de insuficiencia medular progresiva,manifestada mediante la aparición, o el empeoramiento, de anemia (Hb<10 g/dl) o trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/µl)
Esplenomegalia masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática.
Adenopatías masivas (es decir, al menos 10 cm de diámetro mayor), progresivas o sintomáticas.
Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación de los linfocitos inferior a 6 meses. El TDL podrá obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de los recuentos absolutos de linfocitos (RAL) obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En los sujetos con un recuento inicial de linfocitos en sangre < 30 X 109/l no podrá emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de descartarse factores que pudieran contribuir a la presencia de linfocitosis o adenopatías aparte de la LLC.
Anemia o trombocitopenia autoinmunitaria con escasa respuesta al tratamiento convencional.
Síntomas constitucionales documentados en la historia clínica del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según proceda, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:
Pérdida de peso involuntaria >= 10% en los 6 meses previos a la selección
Fiebre superior a 38,0 ºC durante 2 semanas o más antes de la selección sin signos de infección
Sudores nocturnos durante más de un mes antes de la selección sin signos de infección
-Afectación ganglionar mensurable mediante TC. Se entiende por afectación ganglionar mensurable la existencia de al menos un ganglio linfático con un diámetro > 1,5 cm en un lugar que no ha sido irradiado previamente. Una lesión irradiada solo podrá ser evaluada en cuanto a enfermedad mensurable si se ha producido progresión documentada en dicha lesión desde el final de la radioterapia
Recepción de al menos un tratamiento previo contra la LLC
Cumplimiento de los siguientes parámetros analíticos:
RAN >= 750 células/µl ó >= 500 células/µl en los sujetos con afectación medular documentada e independientemente del apoyo con factores de crecimiento en los 7 días previos a la evaluación
Recuento de plaquetas >= 30.000 células/µl sin apoyo con transfusiones en los 7 días previos a la evaluación. Quedan excluidos los sujetos con trombocitopenia dependiente de transfusiones
AST/SGOT o ALT/SGPT en suero <= 3,0 veces el límite superior de la normalidad.
Bilirrubina total <= 2,5 veces el LSN.
Aclaramiento de creatinina calculado (es decir, filtración glomerular estimada [FGe] según la fórmula de Cockcroft Gault) >= 30 ml/min.
-Voluntad y capacidad para recibir todo el tratamiento ambulatorio y de someterse a todos los controles analíticos y todas las evaluaciones radiológicas en el centro en el que se administre el fármaco del estudio durante todo el estudio.
-Las mujeres en edad fértil que mantengan relaciones heterosexuales deberán dar negativo en una prueba de embarazo y comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (por ejemplo, preservativo y anticonceptivo implantable, inyectable, oral o intrauterino) durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib. Las mujeres posmenopáusicas (mayores de 45 años y sin menstruación durante más de un año) y las esterilizadas quirúrgicamente quedan exentas de cumplir este criterio.
-Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib.
-Los varones deberán comprometerse a abstenerse de donar semen durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib.
-Voluntad y capacidad para cumplir el calendario de visitas del estudio, entender y cumplir los demás requisitos del protocolo y otorgar el consentimiento informado y la autorización para utilizar información sanitaria protegida. Hay que señalar que en este protocolo no podrán participar sujetos vulnerables.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Leucemia o linfoma del sistema nervioso central conocido.
Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes, o sospecha presente, de síndrome de Richter
Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controladas, definidas como una reducción de la hemoglobina o el recuento de plaquetas secundaria a destrucción autoinmunitaria durante el período de selección o la necesidad de dosis altas de esteroides (> 20 mg al día de prednisona o equivalente)
Exposición previa a Ibrutinib, a un inhibidor de los receptores de los linfocitos B (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton [Btk], inhibidores de la fosfoinosítido 3 [PI3] quinasa o inhibidores de Syk) o a un inhibidor de BCL 2 (por ejemplo, ABT 199)
Tratamiento con cualquier tipo de quimioterapia, radioterapia externa, anticuerpo contra el cáncer o fármaco experimental en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Uso de corticoides en dosis superiores a 20 mg en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio, salvo los indicados por otros problemas médicos, como esteroides inhalados para tratar el asma, uso de esteroides tópicos o como premedicación antes de la administración del fármaco del estudio o de un medio de contraste. Quedan excluidos los sujetos que precisen esteroides en dosis diarias superiores a una exposición sistémica equivalente a 20 mg al día de prednisona o los que reciban esteroides para controlar la leucemia o reducir el recuento de leucocitos
Tratamiento previo con anticuerpos conjugados con una sustancia radiactiva o toxina
Alo o autotrasplante de células madre previo
Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
Antecedentes de neoplasias malignas, excepto lo siguiente:
-Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin datos de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y que, según el médico encargado del tratamiento, tiene un riesgo bajo de recurrencia
-Melanoma léntigo maligno debidamente tratado sin datos presentes de enfermedad o cáncer de piel distinto del melanoma debidamente controlado
-Carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado sin datos presentes de enfermedad
Enfermedad cardiovascular de importancia clínica y activa, como arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier cardiopatía en clase 3 o 4 conforme a la clasificación funcional de la New York Heart Association o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Incapacidad de tragar cápsulas, síndrome de malabsorción, enfermedad con afectación significativa de la función gastrointestinal, resección del estómago o intestino delgado, derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa
Infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar de recibir un tratamiento apropiado con antibióticos u otros tratamientos) o tratamiento antiinfeccioso por vía intravenosa en curso
Antecedentes de infección por el VIH
Estado serológico indicativo de una infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Los sujetos con resultados positivos para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B y negativos para el antígeno de superficie o con resultados positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa antes de su inclusión. Quedan excluidos los que den positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, así como aquellos con resultados positivos en la PCR para virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C
Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización
Antecedentes de diátesis hemorrágica (por ejemplo, hemofilia, enfermedad de von Willebrand)
Necesidad o recepción de tratamiento anticoagulante con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente (por ejemplo, fenprocumón) en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Necesidad de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).
Necesidad de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol)
Mujeres embarazadas o en período de lactancia
Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP. La hipótesis principal es que ACP 196 no es inferior a Ibrutinib con respecto a la SLP según la evaluación del CRI conforme a los criterios IWCLL 2008.

VARIABLES SECUNDARIAS Comparar ACP 196 e Ibrutinib en cuanto a:
-Incidencia de infecciones de grado >= 3.
-Incidencia de transformación de Richter.
-Incidencia de fibrilación auricular.
-SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar si ACP 196 es o no inferior a Ibrutinib con respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI) en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o resistente con marcadores pronósticos de alto riesgo.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la relación beneficios/riesgos de ACP 196 Vs Ibrutinib en Infecciones de grado >= 3, Transformación de Richter, Fibrilación auricular, Supervivencia global
Objetivos de seguridad: Seguridad y tolerabilidad, incluidos acontecimientos adversos de interés y evaluaciones analíticas
Objetivos exploratorios:TRG evaluada por el CRI conforme a los criterios IWCLL 2008.SLP y TRG evaluadas por el investigador por criterios IWCLL 2008.Mejoría o resolución de los síntomas relacionados con la enfermedad.Mejoría de la incidencia de diarrea, episodios hemorrágicos importantes,linfocitosis y neoplasias malignas secundarias.Resultados comunicados por los pacientes en distintas escalas.Uso de recursos médicos.Características farmacocinéticas de ACP-196 en los sujetos con LLC y determinación, en su caso, de las covariables (pej: edad,sexo,tamaño corporal o raza) que influyen en la exposición a ACP-196.Posibles biomarcadores predictivos y mecanismos de resistencia relacionados con la enfermedad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP. La hipótesis principal es que ACP 196 no es inferior a Ibrutinib con respecto a la SLP según la evaluación del CRI conforme a los criterios IWCLL 2008. Estimado en 48 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Estimado en 48 meses.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar si el fármaco en investigación, llamado ACP 196, es seguro y eficaz en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en comparación con otro medicamento llamado ibrutinib.
La leucemia linfocítica crónica es un tipo de cáncer en el que la médula ósea crea demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco). Todas las células del cuerpo reciben señales para crecer y sobrevivir, pero a veces, se pierde el control sobre estas señales, lo que provoca una proliferación excesiva de las células. Cuando se pierde el control sobre la proliferación de los linfocitos (un tipo de glóbulo blanco), pueden desarrollarse cánceres como la LLC.
Los fármacos como ACP 196 bloquean algunas de las funciones celulares que hacen que las células de la LLC crezcan y sobrevivan, y también pueden ayudar a controlar la enfermedad.
Los pacientes recibirán ACP-196 o ibrutinib (la probabilidad de ser asignado a uno de los tratamientos es del 50 %), ambos tratamientos se administran diariamente en forma de cápsula por vía oral.
Los pacientes tendrán que acudir al centro del estudio semanalmente durante las 8 primeras semanas, después cada 4 semanas entre la semana 9 y 24 y por último cada 12 semanas hasta que su enfermedad empeore o hasta que se le retire la medicación del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 500.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/07/2015. FECHA DICTAMEN 13/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2015. FECHA INICIO REAL 11/11/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/11/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Acerta Pharma BV. DOMICILIO PROMOTOR Molenstraat 110 5342 CC Oss Molenstraat 110. PERSONA DE CONTACTO PPD - Kellie Macleod. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Acerta Pharma BV. PAIS Holanda.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 10: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO ACP-196. DETALLE The treatment Phase will last from randomization until study drug discontinuation. Subjects will receive study drug daily until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: None

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Imbruvica. NOMBRE CIENTÍFICO Imbruvica. DETALLE The Treatment Phase will last from randomization until study drug discontinuation. Subjects will receive study drug daily until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS None. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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