Estudio de fase 3, aleatorizado, en doble ciego y controlado con placebo, de pazopanib, con o sin abexinostat, en pacientes con carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico.

Fecha: 2019-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001495-38.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3, aleatorizado, en doble ciego y controlado con placebo, de pazopanib, con o sin abexinostat, en pacientes con carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, en doble ciego y controlado con placebo, de pazopanib, con o sin abexinostat, en pacientes con carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >= 18 años en el momento de entrada en el estudio.
2. RCC con componente de células claras histológicamente confirmado.
3. Enfermedad localmente avanzada y no resecable o metastásica.
4. Enfermedad medible, a juzgar únicamente por la evaluación del investigador (sin verificación por el IRC) según RECIST versión 1.1.
5. No haber recibido previamente ningún tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa del VEGF, ya sea en el marco (neo)adyuvante o por enfermedad localmente avanzada/metastásica. Se permite un máximo de 1 línea de tratamiento previo con una citocina o un inhibidor de los puntos de control inmunitario, ya sea en el marco (neo)adyuvante o metastásico, a condición de que los estudios radiológicos para la selección hayan mostrado enfermedad progresiva (progressive disease, PD) durante el tratamiento o después de su finalización.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 17.1).
7. Función orgánica adecuada, evidenciada por:
¿Creatinina sérica <= 1,5 × límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) del centro o aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min
¿Bilirrubina sérica <= 1,5 × ULN
¿Aspartato aminotransferasa y ALT <= 2,5 × ULN del centro (los pacientes con metástasis hepáticas deberán tener AST/ALT <= 5 × ULN)
¿En los pacientes que no estén recibiendo anticoagulantes o inhibidores de la trombina directa: cociente internacional normalizado (international normalized ratio, INR) <= 1,5 o tiempo de protrombina <= 1,5 × ULN; y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada <=1,5 × ULN. En los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o un inhibidor de la trombina directa: INR < 3,5.
¿Cociente de proteínas/creatinina en orina < 1,0
8. Función hematológica basal adecuada, evidenciada por lo siguiente:
¿Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >=1,5 ×
109 /L
¿Hemoglobina >= 8,0 g/dL
¿Plaquetas >=100 × 109/L
9. Firma del consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento o del tratamiento del estudio.
10. Conformidad y capacidad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento para determinar la OS.
11. Haber transcurrido como mínimo 2 semanas desde el último tratamiento sistémico o dosis de radiación antes de la fecha de aleatorización.
12. Si es mujer, será elegible para entrar y participar en el estudio si:
a. No es potencialmente fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada), lo que incluye a toda mujer que:
i. Ha sido sometida a histerectomía
ii. Ha sido sometida a ovariectomía bilateral
iii. Ha sido sometida a ligadura de trompas bilateral
iv. Se encuentra en posmenopausia, de acuerdo a su definición en la Sección 10.1.5.1.4
b. Es potencialmente fértil, lo que incluye a toda mujer que ha presentado una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y está de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Son métodos anticonceptivos adecuados, en su empleo de manera uniforme y de acuerdo con su prospecto y las instrucciones del médico, los siguientes:
¿Abstinencia completa de relaciones sexuales desde 14 días antes de la exposición al producto en investigación (investigational product, IP), a lo largo del periodo de tratamiento y hasta como mínimo 21 días después de la última dosis del IP
¿Anticonceptivos orales, ya sea combinados o de progestágeno solo
¿Progestágeno inyectable
¿Anillo vaginal con estrógenos
¿Parches anticonceptivos percutáneos
¿Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino con una tasa demostrada de fallos menor del 1% al año
¿Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con azoospermia documentada) antes de la entrada de la mujer en el estudio y este varón es la única pareja de la paciente
¿Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/óvulo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán entrar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en la Selección:
1.Persistencia de efectos tóxicos clínicamente importantes (Grado >= 2 de los National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 5) (NCI CTCAE) del tratamiento antineoplásico previo (excluida la alopecia, que se permite, y excluidas las anomalías de laboratorio de Grados 2 y 3 si no cursan con síntomas, el investigador no las considera clínicamente importantes y pueden manejarse mediante los tratamientos médicos disponibles).
2. Presencia de metástasis no tratadas en sistema nervioso central (central nervous system, CNS). Podrán participar los pacientes con metástasis en CNS tratadas si no se observan metástasis nuevas o en progresión en los estudios de diagnóstico por imagen practicados como mínimo 4 semanas después de la finalización del tratamiento. No se precisan estudios de diagnóstico por imagen de CNS durante la Selección, a menos que estén clínicamente indicados.
3. Procedimiento quirúrgico mayor en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización en el estudio.
4. Hemorragia o diátesis hemorrágica activas no controladas.
5. Anomalía gastrointestinal clínicamente importante que pueda afectar a la absorción del medicamento del estudio o aumentar el riesgo de sangrado o perforación, tal como:
¿Úlcera péptica activa
¿Lesión(es) intraluminal metastásica conocida de alto riesgo de sangrado o perforación
¿Enfermedad inflamatoria intestinal activa
¿Antecedente de fístula o absceso intraabdominal en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización
¿Hemorragia gastrointestinal clínicamente importante en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización
¿Cualquier antecedente de perforación del tracto gastrointestinal
6. Antecedente de otra neoplasia maligna que precisó tratamiento en los 3 últimos años. Podrán participar los pacientes con los siguientes diagnósticos concomitantes de neoplasia: cáncer cutáneo no melanómico, carcinoma in situ y carcinoma urotelial sin invasión muscular.
7. Hipertensión mal controlada, lo que se define como presión arterial sistólica >= 160 mmHg o diastólica >= 100 mmHg. Se permite el uso de antihipertensivos y la repetición de los exámenes de la selección.
8. Antecedente de 1 o más de los siguientes en el plazo de los 6 últimos meses antes de la aleatorización:
a. Enfermedad vascular periférica sintomática
b. Cirugía coronaria
c. Infarto de miocardio o angina inestable
d. Angioplastia cardíaca o colocación de stent
e. Accidente cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio
9. Diagnóstico de nuevo embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda en el plazo de los 3 meses anteriores a la aleatorización. Serán elegibles para su participación en el estudio los pacientes con tratamiento anticoagulante crónico estable por embolismo pulmonar y/o trombosis venosa profunda diagnosticados más de 3 meses antes de la fecha de aleatorización.
10. Intervalo QTcF > 480 ms.
11. Insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV de la New York Heart Association.
12. Enfermedad intercurrente no controlada, tales como, entre otras, infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
13. Positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus, HIV), hepatitis B o C activas o crónicas (no se precisa su estudio).
14. Uso de medicamentos prohibidos en el plazo de 7 días o 5 semividas del medicamento en cuestión, eligiéndose el plazo más breve de estos, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión, definida como el intervalo de tiempo (en meses) entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la progresión radiológica de la enfermedad o la muerte en pacientes sin evidencia previa de progresión, de acuerdo al dictamen del IRC, desconocedor del tratamiento, según RECIST versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS -Supervivencia sin progresión de acuerdo a la evaluación del investigador, según RECIST versión 1.1.
-Supervivencia global, definida como el intervalo de tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte.
-Acontecimientos adversos, según los NCI CTCAE versión 5.
-Tasa de respuesta objetiva según RECIST versión 1.1, de acuerdo al investigador y al IRC.
-Duración de la respuesta según RECIST versión 1.1, de acuerdo al investigador y al IRC.
-Tasa de respuesta objetiva y DOR según RECIST versión 1.1 en la población que haya cambiado de tratamiento, de acuerdo al investigador.
-Cambio medio frente al basal en las puntuaciones de Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) y Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy (FACIT-F).

Criterios de valoración exploratorios:
C-ambio frente al basal en la acetilación de histonas en PBMCs.
-Expresión basal de HDAC2 y HDAC6 en PBMCs y su asociación con el resultado clínico, esto es, con PFS, ORR y OS.
-Cambio frente al basal en los niveles de biomarcadores en sangre y su asociación con el resultado clínico.
-Niveles de expresión tisular de proteínas y de RNA del VEGF, de la HDAC y otros posibles biomarcadores.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es comparar la supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS) entre los grupos de tratamiento de acuerdo a los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión 1.1 a juicio del Independent Review Committee (IRC), desconocedor del tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios:
- Comparar la PFS entre los grupos de tratamiento, de acuerdo a la evaluación por el investigador.
- Comparar la supervivencia global entre los grupos de tratamiento.
- Caracterizar el perfil de seguridad de abexinostat en combinación con pazopanib.
- Comparar la tasa de respuesta objetiva entre los grupos de tratamiento.
- Comparar la duración de la respuesta entre los grupos de tratamiento.
- Describir la ORR y la DOR en los pacientes que se cambien de tratamiento para recibir pazopanib más abexinostat en ocasión de la progresión de la enfermedad durante la monoterapia con pazopanib.
- Evaluar el impacto de pazopanib, con o sin abexinostat, sobre la sintomatología de la enfermedad y la calidad de vida (quality of life, QoL) relacionada con la salud.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Intervalo de tiempo (en meses) entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la progresión radiológica de la enfermedad o la muerte en pacientes sin evidencia previa de progresión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Supervivencia sin progresión según la evaluación del investigador, supervivencia global, definida como el intervalo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte.

JUSTIFICACION Este estudio pretende averiguar si el nuevo medicamento en fase de investigación, abexinostat, mejora los efectos del pazopanib (ya aprobado por la AEMPS y comercializado con el nombre de Votrient®) en el tratamiento del carcinoma de células renales.
El objetivo de este estudio es comparar la seguridad y la efectividad de pazopanib más abexinostat frente a pazopanib más placebo mediante el seguimiento de la evolución de la enfermedad. Para ello, el médico y el personal del estudio valorarán en qué medida altera la enfermedad la capacidad para realizar las actividades cotidianas. Se realizarán análisis de sangre a los pacientes para determinar los niveles de hormonas tiroideas y de enzimas hepáticas; se examinarán los resultados de las pruebas de diagnóstico por imagen de su tumor y de los electrocardiogramas (ECG); y se vigilará el estado de salud general y constantes vitales. También se efectuará una prueba para determinar la cantidad de medicamento presente en sangre.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 413.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/02/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 18/02/2019. FECHA DICTAMEN 18/12/2018. FECHA INICIO PREVISTA 29/03/2019. FECHA INICIO REAL 14/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Xynomic Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 3500 South DuPont Highway DE 19901 Dover. PERSONA DE CONTACTO Xynomic Pharmaceuticals, Inc. - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Xynomic Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/02/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 27/02/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE. LOCALIDAD CENTRO Elche/Elx. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/04/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/05/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Abexinostat. CÓDIGO PCI-24781. DETALLE -. PRINCIPIOS ACTIVOS ABEXINOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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