Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico entre Bendamustina con Rituximab (BR) en monoterapia y en combinación con Acalabrutinib (ACP-196) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005220-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico entre Bendamustina con Rituximab (BR) en monoterapia y en combinación con Acalabrutinib (ACP-196) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico entre Bendamustina con Rituximab (BR) en monoterapia y en combinación con Acalabrutinib (ACP-196) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA linfoma de células del manto.

INDICACIÓN CIENTÍFICA linfoma de células del manto.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres y mujeres, de 65 años o más.
2. LCM patológicamente confirmado, con documentación de células monoclonales CD20+ B que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) e hiperexpresión de la ciclina D1.
3. LCM que requiere tratamiento y para el cual no se hayan recibido terapias anticancerígenas sistémicas con anterioridad.
4. Presencia de una linfodenopatía mensurable radiológicamente o una malignidad linfoide extranodal (según lo definido por la clasificación de Lugano para LNH).
5. Grado de actividad de ¿ 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (GOCE).
6. Los hombres sexualmente activos que pueden engendrar hijos, deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis de acalabrutinib, 6 meses después de la última dosis de bendamustina o 12 meses después de la última dosis de rituximab, el período que sea más prolongado. Los métodos anticonceptivos de alta eficacia están definidos en la Sección 9.2.2.
7. Los hombres deben acordar abstenerse de donar esperma durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis de acalabrutinib, 6 meses después de la última dosis de bendamustina o 12 meses después de la última dosis de rituximab, el período que sea más prolongado.
8. Estar dispuesto y poder participar en todas las evaluaciones y procedimientos solicitados en este protocolo del estudio, lo que incluye tragar cápsulas sin dificultad.
9. Capacidad de comprender el objetivo y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para usar la información protegida de salud (de acuerdo con las normas de privacidad del paciente locales y nacionales).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de malignidad anterior, excepto en los siguientes casos:a. Malignidad tratada con intento de curación y sin evidencia de la enfermedad activa presente por más de 2 años antes de la selección y con riesgo bajo de recurrencia considerado por el médico del tratamiento. Nota: Siempre que cumplan con otros criterios de selección, los sujetos que estén recibiendo únicamente terapia hormonal podrán inscribirse en el estudio. b. Melanoma lentigo maligno tratado correctamente sin evidencia actual de enfermedad o cáncer de piel no melanomatoso controlado adecuadamente.c. Carcinoma in situ tratado correctamente sin evidencia actual de enfermedad.2. Sujetos cuyo objetivo del tratamiento es la citorreducción del tumor antes de un trasplante de células madres. 3. Cualquier antecedente de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea. 4. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) no controladas.
5. Un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Nota: Si un sujeto tuviera una cirugía mayor, debe estar completamente recuperado de cualquier tipo de toxicidad o complicaciones derivadas de la intervención antes de la primera dosis del medicamento del estudio.6. Una enfermedad cardiovascular importante, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, o cualquier cardiopatía Clase 3 o 4, según lo definido por la Clasificación Funcional de la New York Heart Association, o un intervalo QT corregido (QTc) de > 480 mseg (calculado mediante la fórmula de Fridericia: QT/RR0.33) durante la selección. Excepción: Los sujetos que durante la selección presenten fibrilación ventricular asintomática controlada podrán inscribirse en el estudio. 7. Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.0 x 109/L o recuento de plaquetas < 75 x 109/L; para sujetos enfermos con afectación de la médula ósea, RAN < 0.75 x 109/L o recuento de plaquetas < 50 x 109/L. Los sujetos se considerarán elegibles solamente si los recuentos sanguíneos periféricos se mantienen independientes de los factores de crecimiento o las transfusiones durante el período de selección. 8. Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); o aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el LSN. 9. Aclaramiento estimado de creatinina de < 50 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-edad) ¿ Masa (kg)/(72 ¿ creatinina mg/dl) ¿ multiplicar por 0,85 si es mujer]. 10. Tiempo de protombina/cociente normalizado internacional (CNI) o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa; en ausencia de un anticoagulante lúpico) > 2,0 veces el LSN. Excepción: Los sujetos que reciben warfarina quedan excluidos; sin embargo, los que reciben otros tratamientos con anticoagulantes y que tienen un CNI/TTPa superior podrán inscribirse en este estudio después de una consulta con el supervisor médico. 11. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte de manera significativa la función gastrointestinal, resección del estómago, resección extensiva del intestino delgado que puede afectar la absorción, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática, obstrucción intestinal parcial o total o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el baipás gástrico. 12. Una infección no controlada, activa, sistémica, micótica, bacteriana o viral, o de otro tipo (que se identifica por la presencia de signos o síntomas en curso relacionados con la infección y sin mejoría a pesar del uso de los antibióticos correspondientes o de otro tratamiento), o un tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio. 13. Antecedentes conocidos de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). 14. Terapia inmunosupresora en curso, lo que incluye corticoesteroides sistémicos (por ej., orales o intravenosos) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Nota: Los sujetos pueden usar corticoesteroides tópicos o inhalados o esteroides en bajas dosis como la terapia para afecciones comórbidas. Durante la participación en el estudio, los sujetos también podrán recibir corticoesteroides sistémicos (por ej., por vía oral o intravenosa) según sea necesario para tratar afecciones comórbidas emergentes. 15. Antecedentes conocidos de anafilaxis o hipersensibilidad a la bendamustina, el rituximab o a cualquiera de sus componentes.

Por problemas de espacio ver los puntos del 16 a 24 en la synopsis al protocolo adjunto.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración del estudio es la SLP evaluada por el CIR según la clasificación de Lugano para LNH.
El análisis principal es una comparación de la SLP entre el Grupo 1 (acalabrutinib más BR) y el Grupo 2 (placebo más BR).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ La SLP evaluada por el investigador según la clasificación de Lugano para LNH.
¿ La tasa de respuesta global (TRG; respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]) evaluada por el investigador, según la clasificación de Lugano para LNH.
¿ TRG (RC + RP) evaluada por el CIR según la clasificación de Lugano para LNH.
¿ La supervivencia global (SG).
¿ La duración de la respuesta (DDR) evaluada por el CIR, según la clasificación de Lugano para LNH.
¿ El tiempo de respuesta (TDR) evaluado por el CIR, según la clasificación de Lugano para LNH.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del acalabrutinib (ACP-196) en combinación con bendamustina y rituximab (BR) comparado con placebo más BR, según la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP) realizada por el Comité Independiente de Revisión (CIR), de acuerdo con la clasificación de Lugano para el linfoma no Hodgkin (LNH), (Cheson 2014) en sujetos con linfoma de células del manto sin tratamiento previo (LCM).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el tratamiento con acalabrutinib (ACP-196) combinado con BR, comparado con placebo y BR en función de los siguientes criterios: ¿ SSP determinada por el investigador según Lugano para LNH ; ¿ TRG determinada por el investigador (RC + RP) según Lugano para LNH; ¿ TRG determinada por el CIR (RC + RP) según clasif. Lugano para LNH; ¿ SG; ¿ DR determinada por el CIR según clasif. Lugano para LNH; ¿ TTR determinado por el CIR según clasif. Lugano para LNH; ¿ TRG (RC + RP) evaluada por el CIR según Criterios de Respuesta Revisados para linfoma maligno (Cheson 2007).; ¿ resultado informado por el paciente (RIP) de acuerdo con la puntuación de la escala de Evaluación Funcional del Tratamiento contra el Cáncer - Linfoma (EFTC-Lin).; ¿ El RIP de acuerdo con la puntuación del índice EuroQol (EQ-5D-5L).; POR PROBLEMAS DE ESPACIO VER TRADUCCION COMPLETA EN EL PROTOCOLO ADJUNTO.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La respuesta se evaluará según la clasificación de Lugano para LNH, que incluye evaluaciones por TEP/TC y TC sola. Durante el tratamiento, se obtendrán exploraciones por TC para evaluar el tumor la semana 12 (± 7 días), luego, cada 12 semanas hasta la semana 96 (± 7 días) y, en adelante, cada 24 semanas (± 7 días).
Durante el tratamiento, se obtendrán exploraciones por TEP o TC las semanas 12 y 24 (± 7 días) y, en adelante, solamente para confirmar la RC. Una vez que se confirme la RC, no se requieren más exploraciones por TEP o TC como parte del estudio, a menos que haya sospecha de progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La respuesta se evaluará según la clasif. Lugano para LNH, incluye eval. por TEP/TC y TC sola. Durante el tratamiento, se obtendrán exploraciones por TC para evaluar el tumor la sem 12 (± 7 d), luego cada 12 sem. hasta la sem 96 (± 7 d) y, en adelante, cada 24 semanas (± 7 d). Durante el tratamiento, se obtendrán exploraciones por TEP o TC las semanas 12 y 24 (± 7 d) y, en adelante, solamente para confirmar la RC. Una vez que se confirme la RC, no se requieren más exploraciones por TEP o TC como parte del estudio, a menos que haya sospecha de progresión de la enfermedad. Evaluación RIP screening, Día 1 de los Ciclos 3, 5,Y 8, cada 4 ciclos hasta la interrupción del tratamiento, y cada 12 semanas después hasta la progresión de la enfermedad o el uso deTerapia anticancerígena alternativa.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es determinar si la administración de un fármaco experimental llamado acalabrutinib (ACP-196), en combinación con bendamustina y rituximab, es seguro y eficaz para tratar a las personas con linfoma de células del manto (LCM) comparado con bendamustina y rituximab (BR) en monoterapia.
Los pacientes elegibles deben tener 65 años o más con LCM confirmado patológicamente, que requiere tratamiento y para la cual no se han recibido terapias sistémicas anteriores. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, lo que significa que ni el médico del estudio ni el paciente sabrán si el paciente está tomando el medicamento del estudio o el placebo. Aproximadamente 546 sujetos elegibles en todo el mundo serán aleatorizados en una proporción de 1: 1 en 2 brazos para recibir ya sea Brazo 1 (acalabrutinib más BR) o Brazo 2 (placebo más BR).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 546.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/06/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 24/06/2017. FECHA DICTAMEN 13/06/2017. FECHA INICIO REAL 24/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Acerta Pharma BV. DOMICILIO PROMOTOR Kloosterstraat 9 5349 AB Oss. PERSONA DE CONTACTO Acerta Pharma BV - ACE-LY-308 Clinical Team. TELÉFONO 1 650 591-2800. FAX 1 650 591-2816. FINANCIADOR Acerta Pharma BV. PAIS Holanda.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 2: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 04/08/2017.

CENTRO 3: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 4: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia.

CENTRO 6: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO hematología.

CENTRO 10: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 27/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Acalabrutinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Acalabrutinib. CÓDIGO ACP-196. DETALLE 72 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Acalabrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE Maximum of 18 treatment over 30 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: BENDAMUSTINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Levact. NOMBRE CIENTÍFICO Levact. DETALLE Maximum 6 treatment over 12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.