Evaluación de la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de NGM282 (Aldafermina) en un estudio fase 2b, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pacientes con cirrosis compensada por esteatohepatitis no alcohólica (ALPINE 4).

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002341-38.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 2b para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del fármaco en investigación denominado NGM282 (Aldafermina) en pacientes con cirrosis compensada por esteatohepatitis no alcohólica.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Evaluación de la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de NGM282 (Aldafermina) en un estudio fase 2b, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pacientes con cirrosis compensada por esteatohepatitis no alcohólica (ALPINE 4).

INDICACIÓN PÚBLICA cirrosis causada por esteatosis hepática no alcohólica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cirrosis compensada por esteatohepatitis no alcohólica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Varones y mujeres de 18 a 75 años de edad, capaces de comprender y dispuestos a firmar un consentimiento informado (CI).
2. Biopsia hepática compatible con un diagnóstico de EHNA y cirrosis en estadio 4 de fibrosis (F4) según los criterios de la CRN de EHNA y conforme a la evaluación del patólogo central.
a. Se aceptará una biopsia histórica si se ha obtenido en los 6 meses previos a la visita de selección y se dispone de cortes de tejido que sean aceptables para la evaluación por el patólogo central.
b. Las biopsias hepáticas deben ser compatibles con un diagnóstico de EHNA, definida por; degeneración vacuolar hepatocelular, esteatosis e inflamación lobulillar según el NAS y determinado por la evaluación del anatomopatólogo centra, como mínimo 1 punto en cada categoría.
c. La EHNA debe ser la etiología de la cirrosis (es decir, ninguna otra causa de cirrosis)
3. Contenido total de grasa hepática (CGH) ¿ 8% determinado mediante RMPDFF.
4. Criterio eliminado de acuerdo con la enmienda 2.
5. AFP ¿ 20 ng/ml en la selección.
6. Ausencia de lesiones/nódulos hepáticos que indiquen riesgo de CHC:
a. La RM es la técnica de imagen preferida. No debe haber nódulos con una puntuación ¿ 2 en el sistema de imagen y notificación de datos hepáticos (LI-RADS) según la evaluación radiológica central.
b. Si no se dispone de RM o no es posible realizarla, se podrá utilizar una TC multifásica para evaluar el riesgo de CHC. No debe haber nódulos con una puntuación LI-RADS ¿ 2 según la evaluación radiológica central.
c. Cuando no se disponga de RM y TC o no sea posible realizarlas para la selección de un posible participante, podrá realizarse una ecografía hepática:
1) Si no hay lesiones ni nódulos hepáticos (evaluación
radiológica local) y la AFP es ¿ 20 ng/ml, se podrá seguir
considerando la inclusión del posible participante.
2) Ante cualquier hallazgo de lesiones o nódulos hepáticos (evaluación radiológica local) que no sean quistes claramente benignos y que no se haya demostrado claramente que son benignos mediante una TC o RM previa, deberá realizarse una RM de seguimiento que tendrá que cumplir los criterios (ausencia de nódulos con una puntuación LI-RADS ¿ 2 evaluada de forma centralizada) para que se pueda seguir valorando la inclusión del posible participante.
7. Podrán participar pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) o resistencia a la insulina siempre que los medicamentos antidiabéticos (orales, inyectables e insulina de acción prolongada) se encuentren estables en los 3 meses
previos a la selección, tal como se describe en la Sección 6.4.
8. Son aceptables otros medicamentos o tratamientos concomitantes utilizados para tratar trastornos coexistentes (Seccion 6.4), pero requieren una pauta estable durante al menos 3 meses antes de la selección.
9. El uso de estatinas es aceptable basándose en los criterios siguientes, evaluados por el investigador en la selección:
a. Sin tratamiento previo con estatinas se define como la
ausencia de administración de estatinas en los 3 meses previos a la selección.
b. Con tratamiento previo con estatinas se define como la
administración actual de ¿ 50% de la dosis máxima aprobada del tratamiento con estatinas
i. Necesidad de una dosis estable de estatinas al menos 3 meses antes de la selección.
10. En la selección deberán cumplirse los siguientes parámetros analíticos adicionales:
a. Bilirrubina total dentro del LSN.
i. En caso de síndrome de Gilbert, bilirrubina directa dentro del LSN.
b. HbA1c ¿ 9,5%.
c. Recuento de plaquetas > 140.000/mm3.
d. Aclaramiento de creatinina ¿ 60 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
e. Concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
f. Concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 5 veces el LSN.
g. Fosfatasa alcalina ¿ 1,5 veces el LSN.
h. Seroalbúmina ¿ 3,5 g/dl.
i. Índice normalizado internacional (INR)¿ 1,7.
11. Las mujeres a) no deberán tener capacidad de procrear, definido como las que se hayan sometido a histerectomía u ovariectomía bilateral, o presenten insuficiencia ovárica documentada médicamente, posmenopausia documentada o concentración de folitropina ¿ 40 mUI/ml, O b) si están en
edad fértil, definida como la inclusión de mujeres < 55 años con amenorrea (ausencia de menstruación) ¿ 2 años, deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina en la visita del día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio y no estar en período de lactancia. Nota: Las mujeres que no cumplan este criterio podrán participar si cumplen el criterio 12 siguiente.

Debido a la limitacion de caracteres, para los demas criterios de inclusión por favor refierase al protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Otras causas de hepatopatía que sean causas primarias, secundarias o diferentes de cirrosis o que puedan plantear dudas en cuanto a la población de pacientes destinatarios en opinión del investigador,
entre ellas, hepatopatía alcohólica, hepatitis B, hepatitis C, trastornos
autoinmunitarios, cirrosis biliar primaria, hepatotoxicidad de origen farmacológico, enfermedad de Wilson, hemocromatosis y carencia de alfa-1-antitripsina basadas en la historia clínica o la interpretación centralizada de la histología hepática.
2. Signos de esteatohepatitis inducida por fármacos secundaria a amiodarona, corticosteroides, estrógenos, metotrexato, tetraciclina uotros medicamentos con capacidad conocida de causar esteatosis
hepática.
3. Antecedentes de descompensación hepática, como varices hemorrágicas, ascitis o encefalopatía hepática.
4. Trasplante hepático previo o pendiente.
5. Clase B y C de Child Pugh
6. Puntuación de MELD (modelo de hepatopatía terminal) > 12.
7. Signos de empeoramiento de la hepatopatía (definido más adelante) entre las visitas de selección (es decir, el día -56 y el día -42), incluidas determinaciones de AST, ALT, fosfatasa alcalina (FA) o bilirrubina total (BT).
8. Antecedentes de procedimiento de derivación portosistémica.
9. Según la endoscopia de selección (EGD), no hay indicios de varices
con independencia del tamaño.
10. Episodio cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativo
o diagnóstico nuevo en los 6 meses previos a la selección, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, revascularización, ictus (hemorrágico o
isquémico), accidente isquémico transitorio (AIT) o implantación de
un desfibrilador o marcapasos (para el procedimiento de marcapasos no biventricular programado sin complicaciones, se permitirán 3
meses después del procedimiento).
11. Derivación gástrica o cirugía bariátrica en los últimos 5 años o intervención programada durante el período del estudio.
12. Antecedentes de enfermedad inestable o no tratada clínicamente
significativa o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir en el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo por parte del paciente.
13. Variación significativa documentada del peso (± 5%) < 3 meses antes de la selección.
14. ECG de selección con anomalías clínicamente significativas que, en opinión del investigador, requieran evaluación y posible tratamiento.
15. Positividad del HBsAg, Ac anti-VIH o Ac anti-VHC más ARN del VHC. Podrán participar pacientes con positividad de Ac anti-VHC pero negatividad del ARN del VHC (secundaria al tratamiento o a la
eliminación del virus), con un período mínimo de 1 año desde la documentación de una respuesta viral sostenida en la semana 12 después del tratamiento.
16. Antecedentes de neoplasia maligna diagnosticada o tratada en los 2 años anteriores (se permite el tratamiento localizado reciente de cánceres de la piel espinocelulares o basocelulares no invasores; se permiten también el carcinoma cervicouterino in situ o el carcinoma ductular de mama in situ si han recibido un tratamiento adecuado en
los 2 años previos a la selección); no podrán participar pacientes en evaluación por neoplasias malignas. Se excluirán los antecedentes de carcinoma hepatocelular en cualquier momento, con independencia del tratamiento o del éxito del tratamiento.
17. Un análisis toxicológico positivo (por ejemplo, morfina, heroína o cocaína) excluirá a los pacientes a menos que pueda atribuirse claramente a un medicamento prescrito. El diagnóstico y la
prescripción deberán ser aprobados por el investigador y el monitor médico.
18. Consumo significativo de alcohol, determinado por una concentración de fosfatidiletanol (PEth) ¿ 200 ng/ml Y consumo significativo de alcohol, determinado mediante el cuestionario
AUDIT-C (Prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol) (Apéndice 3).
19. Criterio eliminado de acuerdo con la enmienda 2.
20. Consumo de ¿ 21 unidades de alcohol a la semana en los varones y ¿ 14 unidades de alcohol a la semana en las mujeres durante los dos años previos a la selección, en el que una ¿unidad¿ de alcohol equivale a 360 ml de cerveza, un vaso de vino de 120 ml o 30 ml de un licor fuerte.
21. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido según se describe en la Seccion 6.4 en los 3 meses previos a la selección;
a.Medicamentos para adelgazar.
b. Cualquier medicamento que esté contraindicado según la ficha técnica de rosuvastatina (Apendice 5) o si el paciente tiene hipersensibilidad
conocida a los componentes del producto rosuvastatina (Seccion 6.1.3)
c. Medicamentos hepatotóxicos (Apéndice 6); está permitido alopurinol.
d. Esteroides anabólicos.

Debido a la limitacion de caracteres, para los demas criterios de exclusión por favor refierase al protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. El criterio de valoración principal de la eficacia es la respuesta histológica, definida como un sujeto que logra una mejoría de la fibrosis hepática igual o superior a un estadio (puntuación de fibrosis de la CRN de EHNA) y ausencia de empeoramiento de la esteatohepatitis (definida como la ausencia de aumento del NAS para degeneración vacuolar, inflamación o esteatosis) después de 48
semanas de tratamiento con aldafermina o placebo equiparable.

2. El criterio de valoración principal de la seguridad es la frecuencia, la intensidad y la cronología de los acontecimientos adversos (AE) y los acontecimientos adversos graves (SAE).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Concentraciones de aldafermina antes de la dosis en todas las visitas de tratamiento y 4 horas después de la dosis el día 1, la semana 24 y la semana 48 en todos los pacientes. En un subgrupo de pacientes que participen en un estudio FC opcional se evaluarán perfiles FC completos hasta 24 horas el día 1 y en estado de equilibrio al final del tratamiento (FDT, semana 48).

2. Variaciones a lo largo del tiempo con respecto al momento basal de C4 y ácidos biliares séricos y en comparación con placebo.

3. Variaciones a lo largo del tiempo con respecto al momento basal de Pro-C3 y ELF (Enhanced Liver Fibrosis) y en comparación con placebo.

4. Variaciones a lo largo del tiempo con respecto al momento basal de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) y en comparación con placebo en los pacientes con transaminasas elevadas en el momento basal.

5. Variaciones a lo largo del tiempo con respecto al momento basal de la medición de la rigidez hepática (MRH con FibroScan®) y en comparación con placebo.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de aldafermina en comparación con placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de eficacia de este estudio son evaluar el efecto de la aldafermina en la farmacocinética y en los biomarcadores del acceso al objetivo, la fibrogénesis y los estudios de imagen.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterio de valoración 1: después de 48 semanas de tratamiento con Aldafermina o placebo equivalente.
Criterio de valoración 2: durante todo el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. antes de la dosis en todas las visitas de tratamiento y 4 horas después de la dosis el día 1, la semana 24 y la semana 48 en todos los pacientes.
2. En la semana 48
3.FDT
4. FDT
5.En la semana 48.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 17/06/2020. FECHA DICTAMEN 11/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 14/07/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR NGM Biopharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Oyster Point Boulevard 94080 South San Francisco, CA. PERSONA DE CONTACTO NGM Biopharmaceuticals, Inc. - Clinical Department. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR NGM Biopharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Aldafermin. CÓDIGO NGM282. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS engineered recombinant human FGF19. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.