Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de dosis múltiples de ISIS 416858 (IONIS FXIRX, un inhibidor antisentido del factor XI), administrado por vía subcutánea a pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis.

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002165-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 2, para determinar la seguridad y la eficacia de dosis múltiples de ISIS 416858 administrado por vía subcutánea a pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de dosis múltiples de ISIS 416858 (IONIS FXIRX, un inhibidor antisentido del factor XI), administrado por vía subcutánea a pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis.

INDICACIÓN PÚBLICA Prevencion de la coagulación sanguinea durante la hemodialisis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Prevencion de trombosis durante la hemodialisis.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente debe haber proporcionado su consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y las autorizaciones exigidas por la legislación local, y debe ser capaz de cumplir todos los requisitos del estudio.
2. Pacientes de ambos sexos, de 18 a 85 años en el momento del consentimiento informado.
a. Mujeres: no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia y deberán encontrarse en una de las circunstancias siguientes:
i. Esterilización quirúrgica (por ejemplo, ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral);
ii. Posmenopausia (definida como 12 meses de amenorrea espontánea en mujeres mayores de 55 años o, en mujeres de 55 años o menos, 12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa y unos niveles de FSH dentro del intervalo postmenopáusico del laboratorio implicado); o
iii. Si mantiene relaciones sexuales y tiene capacidad reproductiva, debe acceder a usar dos métodos anticonceptivos muy eficaces (consúltese la sección 6.3.1 del protocolo) desde la firma del documento de consentimiento informado hasta al menos 84 días (aproximadamente 5 semividas de ISIS 416858) después de la última dosis del fármaco del estudio (ISIS 416858 o placebo).
b. Varones: Esterilización quirúrgica o, si mantiene relaciones sexuales con una mujer con capacidad reproductiva, está utilizando un método anticonceptivo aceptable (consúltese la sección 6.3.1 del protocolo) desde la firma del documento de consentimiento informado hasta al menos 84 días (aproximadamente 5 semividas de ISIS 416858) después de la última dosis del fármaco del estudio (ISIS 416858 o placebo).
3. Pacientes con insuficiencia renal terminal mantenida que han recibido hemodiálisis ambulatoria en un centro médico durante más de 3 meses antes de la selección, con sesiones de hemodiálisis al menos 3 veces a la semana durante un mínimo de 9 horas a la semana (tiempo de tratamiento prescrito) y que tienen previsto continuar con esta pauta a lo largo de todo el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sujetos con antecedentes de un acontecimiento médico importante (por ejemplo, síndrome coronario agudo previo, derrame cerebral o accidente isquémico transitorio o un acontecimiento tromboembólico sistémico) en los 3 meses anteriores a la selección, cirugía mayor en los 3 meses previos a la selección o un nuevo hallazgo relevante en la exploración física (que no estuviera documentado en la historia médica anterior), salvo fibrilación auricular documentada.
2. Hemorragia activa (considerada clínicamente significativa por el investigador) en los 3 meses anteriores a la selección o diátesis hemorrágica documentada (salvo uremia), coagulopatía o antecedentes recientes de tiempo de compresión prolongado en una fístula arteriovenosa.
3. Los resultados siguientes en los análisis de selección:
¿ Recuento de plaquetas < 150.000 células/mm3
¿ < 180.000 células/mm3 en el subgrupo de función/activación plaquetaria
¿ INR > 1,4
¿ TTPa > límite superior de la normalidad (LSN)
¿ ALT o AST > 2 x LSN
¿ Bilirrubina total > LSN.
Criterios de exclusión Continuación
4. El sujeto no está dispuesto a recibir inyecciones subcutáneas todas las semanas durante el periodo del estudio según la evaluación realizada durante la selección.
5. Infección activa que precisa tratamiento antiviral o antimicrobiano sistémico que no vaya a finalizar antes del día 1 del estudio (primera dosis) o uso de antibióticos por vía intravenosa en el momento de la selección.
6. Falta de disposición a cumplir los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento, especificados en este protocolo, o falta de disposición a colaborar plenamente con el investigador.
7. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C o hepatitis B crónica o un resultado positivo en dichas pruebas en el momento de la selección.
8. Neoplasia maligna en los 5 años anteriores, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino que se haya tratado con éxito. También podrán ser elegibles los sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas tratados con intención curativa y que no hayan experimentado recidiva en los 5 años anteriores si lo aprueba el monitor médico del promotor (o su representante).
9. Tratamiento con otro medicamento, fármaco biológico o dispositivo en investigación en el mes anterior a la selección o en el periodo equivalente a cinco semividas del fármaco experimental, lo que suponga más tiempo.
10. Cualquier antecedente de tratamiento previo con un oligonucleótido (incluidos ARNip). Los sujetos que solo hayan recibido anteriormente una única dosis de un oligonucleótido ISIS como parte de un estudio clínico podrán ser incluidos siempre y cuando hayan transcurrido 4 meses o más desde la administración.
11. El nefrólogo responsable responde «no» a la pregunta «¿Le sorprendería que este paciente falleciera a lo largo del próximo año?»
12. En los 6 meses previos a la selección, cualquiera de las circunstancias siguientes:
¿ Más de 3 episodios de hipoglucemia grave que precisa la ayuda de otra persona para la administración activa de hidratos de carbono, glucagón o cualquier otra medida de reanimación.
¿ Un (1) acontecimiento de hipoglucemia en el que el paciente tuvo que ser hospitalizado.
¿ Síncope recurrente e hipotensión recurrente en el periodo entre sesiones de diálisis que requiere intervención.
13. Intervención de cirugía mayor programada en los próximos 6 meses, incluidos los sujetos que vayan a recibir un trasplante renal o los sujetos que previsiblemente cambien la modalidad de diálisis (es decir, de hemodiálisis a diálisis peritoneal).
14. Antecedentes recientes o presencia actual de abuso de drogas o alcohol, según lo determinado por el investigador.
15. Está prohibido el uso concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, warfarina, dabigatrán, rivaroxabán o clopidogrel) que puedan influir en la coagulación (salvo dosis bajas de aspirina [¿ 100 mg/día]) durante los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento. Se permiten dosis estables de heparinas durante la diálisis.
¿ En un subgrupo de sujetos (unos 36) en los que se evalúa la función y la activación plaquetarias, no está permitido el uso simultáneo de aspirina, clopidogrel ni antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
16. Hipertensión no controlada a juicio del investigador. Por ejemplo, sujetos con una presión arterial (PA) previa o posterior a la diálisis mayor de 180 mm Hg, como mínimo en 3 de los últimos 5 tratamientos de diálisis.
17. Presencia de otras afecciones que, en opinión del investigador o del promotor, puedan hacer que el sujeto no sea apto para la inclusión o que pudieran interferir en la participación del sujeto o en la realización del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El principal criterio de valoración de la seguridad es la combinación de hemorragias graves (HG) y hemorragias no graves clínicamente relevantes (HNGCR) durante el periodo de tratamiento (o terminación prematura del estudio).

También se registrarán otros parámetros de seguridad como los AA(G), las muertes, las constantes vitales, los ECG y los parámetros analíticos. Esto podría incluir información adicional sobre acontecimientos de interés (es decir, acontecimientos hemorrágicos y acontecimientos trombóticos).

VARIABLES SECUNDARIAS Evaluaciones farmacocinéticas: Siempre que sea posible, se evaluará la farmacocinética plasmática después de la primera y la última dosis en el subgrupo de FC. Por otro lado, se recogerán muestras plasmáticas en el momento de concentración mínima y después del tratamiento para la determinación de las concentraciones de ISIS 416858 durante los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento, respectivamente.

Evaluaciones farmacodinámicas: Se hará un seguimiento de los parámetros de coagulación como actividad y antígeno de FXI, TTPa, TP e INR en el transcurso de las visitas de los periodos de tratamiento y de evaluación posterior al tratamiento.
Se medirá la tasa o frecuencia de coagulación en los filtros y el circuito de diálisis como análisis exploratorio.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivos principales: Evaluar la seguridad, la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de ISIS 416858 (200, 250 y 300 mg un vez a la semana) en comparación con placebo evaluados por la reducción de actividad del factor XI en los pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) en hemodiálisis; ISIS 416858, un inhibidor antisentido del factor XI, se está desarrollando para determinar si este tratamiento puede proporcionar factores anticoagulantes para la prevención de efectos tromboticos sin aumentar el riesgo de hemorragia.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos exploratorios: Evaluar la incidencia de infarto de miocardio (IM), derrame cerebral, embolia sistémica y mortalidad cardiovascular (CV).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Visita de seleccion hasta la visita de final estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Visita de seleccion hasta la visita de final de estudio para las evaluaciones farmacocineticas y farmacodinamicas.

JUSTIFICACION ISIS 416858-CS5 es un ensayo de fase 2 para evaluar la seguridad y la actividad de ISIS 416858, un nuevo tratamiento que inhibe la producción del Factor XI (FXI) en pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis. FXI es un factor de la coagulación sanguínea que se produce en el hígado y se está estudiando si su disminución puede prevenir la formación de coágulos en la sangre (trombos) sin aumentar el riesgo de hemorragia. Se compararán tres dosis del fármaco (200, 250 y 300 mg/semana) con placebo.
Unos 2 millones de personas reciben diálisis por insuficiencia renal en todo el mundo. Los pacientes en diálisis tienen un mayor riesgo de formar trombos como consecuencia de su problema médico, algunos medicamentos y el procedimiento de diálisis. Estos episodios trombóticos pueden poner la vida en peligro y contribuir a una mayor frecuencia de ictus e infartos de miocardio en esos pacientes.
La aparición de un nuevo tratamiento, como ISIS 416858, que puede prevenir la formación de trombos sin aumentar los episodios hemorrágicos, ayudaría a los pacientes en hemodiálisis. Estudios previos han demostrado que ISIS 416858 puede prevenir la formación de trombos sin aumentar los episodios hemorrágicos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla. Además, en un estudio de 13 semanas de duración realizado en 43 pacientes en hemodiálisis se comprobó que este nuevo tratamiento reducía el número de episodios trombóticos graves en el circuito de diálisis sin aumentar los episodios hemorrágicos de importancia clínica. En el estudio actual, los pacientes hemodializados serán vigilados estrechamente durante 26 semanas de tratamiento para evaluar la actividad y la seguridad del nuevo fármaco. Los datos del estudio actual justificarán la realización de futuros estudios de fase 3 de ISIS 416858 como tratamiento para prevenir la formación de trombos, con lo que se espera reducir el número de ictus, infartos de miocardio y muertes en estos pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 204.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 23/11/2017. FECHA DICTAMEN 11/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 20/12/2017. FECHA INICIO REAL 27/11/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ionis Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 2855 Gazelle Court 92010 Carlsbad, CA. PERSONA DE CONTACTO Ionis Pharmaceuticals Inc. - Matt Buck. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Ionis Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrologia y Transplante Renal.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrologia. FECHA ACTIVACIÓN 28/11/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL DE TORREVIEJA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREVIEJA. LOCALIDAD CENTRO Torrevieja. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Alcalá de Henares. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrologia. FECHA ACTIVACIÓN 27/11/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL TORRECÁRDENAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL TORRECÁRDENAS. LOCALIDAD CENTRO Almería. PROVINCIA ALMERÍA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ISIS 416858. CÓDIGO ISIS 416858. DETALLE 26 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS ISIS 416858. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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