Estudio de fase 2, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de sotatercept (ACE-011) frente al placebo cuando se añade al tratamiento estándar de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).

Fecha: 2018-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004738-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 2 de Sotatercept para el tratamiento de HAP.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de sotatercept (ACE-011) frente al placebo cuando se añade al tratamiento estándar de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad Cardiovascular.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertension Arterial Pulmonar (HAP).

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder incorporarse al estudio, los participantes deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1.Edad ¿ 18 años.
2.Cateterismo cardíaco derecho (CCD) documentado, realizado con fines diagnósticos en cualquier momento antes de la selección y que confirme el diagnóstico de hipertensión pulmonar del grupo I de la OMS: Cualquiera de los siguientes tipos de HAP:
HAP idiopática o hereditaria
HAP inducida por drogas o toxinas
HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo
HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares simples congénitos al menos 1 año después de la reparación del cortocircuito.
3.Hipertensión pulmonar sintomática clasificada dentro de la clase funcional II o III de la OMS.
4.CCD en la selección que documente una RVP mínima de ¿ 400 din·s/cm5 (5 unidades Wood)
5.Pruebas de función pulmonar (PFP) en los 6 meses previos a la selección como sigue:
a.Capacidad pulmonar total (TLC) > 70% del valor previsto; o, si está entre el 60% y el 70% del valor previsto, tomografía computarizada de alta resolución que confirme la presencia de no más que enfermedad pulmonar intersticial (EPI) leve.
b.Volumen espiratorio forzado (primer segundo) (FEV1)/ capacidad vital forzada (FVC) > 70% del valor previsto.
6.Gammagrafía de ventilación-perfusión (VQ) (o, si no se dispone de ella, resultado negativo en la angiografía pulmonar mediante TC [APTC]) realizada en algún momento antes de la selección con un resultado de probabilidad normal o bajo.
7.Ausencia de contraindicaciones para el CCD durante el estudio, según lo determinado por el investigador.
8.Valores de la PM6M ¿ 150 y ¿ 450 metros repetidos dos veces en la selección y diferencia entre ambos valores inferior al 15%, calculada a partir del valor más alto (véase el Apéndice 4)
9.Tratamiento de la HAP con dosis estables (según el investigador) de tratamientos de referencia, según se definen en la sección 4.1, desde por lo menos 90 días antes del D1C1.
10.Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se hayan sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 2) no hayan llegado a la menopausia natural (la amenorrea tras el tratamiento del cáncer no descarta la posibilidad de concebir) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, hayan tenido la menstruación en algún momento de los 24 meses consecutivos previos), tendrán que:
a. Haber obtenido un resultado negativo en dos pruebas de embarazo, según lo verificado por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio (a menos que la prueba de embarazo en la selección se haya realizado en las 72 horas previas al D1C1). Acceder a someterse a pruebas de embarazo periódicamente durante el estudio y después de finalizar el tratamiento del estudio.
b. En caso de ser sexualmente activas, comprometerse a utilizar y ser capaces de cumplir con el uso de métodos anticonceptivos muy eficaces** sin interrupción, desde 5 semanas antes del inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la administración) y hasta 16 semanas después de la suspensión del tratamiento del estudio.
c. Abstenerse de dar el pecho y donar sangre y ovulos durante todo el estudio y durante al menos 112 dias despues de la ultima dosis del tratamiento del estudio.
** En este protocolo se define un método anticonceptivo muy eficaz como sigue (esta información se incluirá también en el DCI): Anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas); o pareja con vasectomía que haya sido objeto de seguimiento para confirmar el éxito del procedimiento (véase en el apéndice 6 información adicional sobre los anticonceptivos)
Los participantes varones tendrán que:
a. Comprometerse a utilizar un preservativo, definido como un preservativo masculino de látex o de otro material que NO esté fabricado con membranas naturales [de origen animal], por ejemplo, de poliuretano) cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con capacidad para procrear mientras participen en el estudio, durante las interrupciones del tratamiento y hasta por lo menos 12 semanas después de la suspensión del producto en investigación, incluso aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito.
b. No donar sangre o esperma mientras participe en este estudio y en los 112 días siguientes a la última dosis de la medicación del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá de este estudio a los participantes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Interrupción de cualquier tratamiento complementario general crónico para la hipertensión pulmonar (p. ej., diuréticos, oxígeno, anticoagulantes, digoxina) en los 60 días previos al D1C1
2. Administración de un tratamiento intravenoso con inotropos (p. ej., dobutamina, dopamina, noradrenalina, vasopresina) en los 30 días previos al D1C1
3. Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos a la selección.
4. Antecedentes de apnea obstructiva del sueño más que leve que no ha sido tratada.
5. Antecedentes conocidos de hipertensión portal o hepatopatía crónica, como hepatitis B o C (con signos de infección reciente o replicación activa del virus), definida como insuficiencia hepática leve o grave (clase A-C de Child-Pugh).
6. Antecedentes de HAP asociada a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
7. Exposición previa a sotatercept (ACE-011) o luspatercept (ACE-536)
8. Inicio de un programa de ejercicio físico para rehabilitación cardiopulmonar en los 90 días previos al D1C1 o inicio previsto durante el estudio (podrán incorporarse al estudio participantes que se encuentren estables en la fase de mantenimiento de un programa de este tipo y que lo mantengan durante todo el estudio).
9. Hipertensión sistémica no controlada, demostrada por una presión arterial sistólica (PA) en sedestación > 160 mm Hg o una presión arterial diastólica en sedestación > 100 mm Hg durante la selección después de un período de reposo.
10. PA sistólica < 90 mmHg durante la selección o en el momento basal.
11. Antecedentes de constricción pericárdica conocida
12. ECG con QTcF > 480 ms durante el período de selección o el D1C1.
13. Antecedentes personales o familiares de síndrome del intervalo QTc prolongado o muerte súbita de origen cardíaco.
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) reciente en los 3 meses previos al D1C1.
15. Antecedentes de miocardiopatía restrictiva o congestiva.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% en el ecocardiograma (ECO) o presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) > 15 mmHg en el cateterismo cardíaco derecho durante la evaluación basal.
17. Presencia o antecedentes de cualquier enfermedad coronaria sintomática (infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación aortocoronaria o dolor torácico cardiaco anginoso)
18. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda en los 30 días previos al D1C1, según la evaluación del investigador.
19. Enfermedad valvular por insuficiencia mitral (IM) o insuficiencia aórtica (IA) significativa (reflujo ¿ 2+).
20. Cualquiera de los siguientes valores analíticos durante el período de selección antes del D1C1:
a. Hb basal > 15,0 g/dl en las mujeres; > 16,0 g/dl en los varones en los 28 días previos al D1C1.
b. Concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN en los 28 días previos al D1C1.
c. Filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 (ecuación MDRD de 4 variables) en los 28 días previos al D1C1 o necesidad de tratamiento renal sustitutivo en los 90 días previos.
21. Antecedentes de infección oportunista (por ejemplo, candidiasis invasora o neumonía por Pneumocystis) en los 6 meses previos a la selección; infección local grave (por ejemplo, celulitis, absceso) o infección sistémica (por ejemplo, septicemia) en los 3 meses previos a la selección.
22. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica intensa o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto en investigación (véase el Manual del investigador).
23. Operación quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado totalmente de cualquier intervención previa a la aleatorización
24. Trasplante previo de corazón o corazón-pulmón, en espera de un trasplante pulmonar o esperanza de vida < 12 meses
25. Peso >140 kg en selección;
31. Antecedentes enfermedad renal, que incluye:
a) Enfermedad renal crónica antes selección; o
b) Cualquier episodio insuficiencia renal aguda, con o sin antecedentes enfermedad renal, producido 3meses previos selección que precisara diálisis aguda (ej., hemodiálisis intermitente o hemofiltración venovenosa continua).

VARIABLES PRINCIPALES Período de tratamiento
¿Variación de la RVP Período de extensión
¿Presencia y naturaleza de los AA y variaciones de los parámetros analíticos.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio de valoración secundario fundamental
¿Variación en la 6MWD
Otros criterios de valoración secundarios:
¿Variación del NT-proBNP
¿Variación del TAPSE.

OBJETIVO PRINCIPAL Período de tratamiento
¿Evaluar el efecto sobre la RVP en pacientes con HAP de clase funcional II-III de la OMS tratados con sotatercept más el TdR en comparación con un placebo más el TdR.
Período de extensión
¿Evaluar la seguridad a largo plazo de sotatercept en pacientes con HAP de clase funcional II-III de la OMS.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar los efectos de sotatercept más el TdR sobre los resultados funcionales y farmacodinámicos en pacientes con HAP en comparación con un placebo más el TdR.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Período de tratamiento
¿A las 24 semanas con respecto al momento basal.
Período de extensión
¿Durante el perido de extension.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterio de valoración secundario fundamental
¿A las 24 semanas con respecto al momento basal.
Otros criterios de valoración secundarios:
¿A las 24 semanas con respecto al momento basal.
¿A las 24 semanas con respecto al momento basal.

JUSTIFICACION La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que afecta a los vasos sanguíneos del pulmón. La HAP provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos del pulmón, lo que a su vez conlleva una sobrecarga del lado derecho del corazón.
Actualmente no hay cura para la HAP, pero los médicos pueden ayudarle a controlar su enfermedad. El sotatercept se está evaluando para determinar si el hecho de administrarlo en combinación con su medicación para la HAP ayuda a mejorar sus síntomas y a ralentizar la progresión de la HAP.
El diseño de este estudio controlará el sesgo en la asignación del tratamiento del estudio así como en la interpretación de los datos, particularmente de las medidas que pueden tener variabilidad clínica (por ejemplo, resistencia vascular pulmonar (RPV) y distancia de caminata de 6 minutos (PM6M)).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 04/09/2018. FECHA DICTAMEN 09/08/2018. FECHA INICIO PREVISTA 03/09/2018. FECHA INICIO REAL 28/09/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Acceleron Pharma Inc. DOMICILIO PROMOTOR 128 Sidney Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Acceleron Pharma Inc - Peter Linde. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Acceleron Pharma Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Servicio Neumologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 29/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 28/09/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 23/10/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 02/10/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 23/10/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 31/12/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MONTECELO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MONTECELO. LOCALIDAD CENTRO Pontevedra. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 04/10/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sotatercept. CÓDIGO ACE-011. DETALLE 24 weeks double blind treatment + 18 months extension period. PRINCIPIOS ACTIVOS SOTATERCEPT. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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