Ensayo de fase 2, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de Lenvatinib (E7080/MK-7902) en combinación con Pembrolizumab (MK-3475) en participantes con melanoma avanzado expuestos previamente a un fármaco anti-PD-1/L1 (LEAP-004).

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002518-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 2 de lenvatinib más pembrolizumab para el melanoma avanzado en participantes expuestos a anti-PD-1/L1.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 2, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de Lenvatinib (E7080/MK-7902) en combinación con Pembrolizumab (MK-3475) en participantes con melanoma avanzado expuestos previamente a un fármaco anti-PD-1/L1 (LEAP-004).

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma Avanzado / Cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma Avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Melanoma confirmado histológica o citológicamente.
2. Melanoma irresecable en estadio III o IV según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), versión 8, no susceptible de tratamiento local.
3. Presencia de al menos una lesión menurable mediante TC o RM conforme a los criterios RECIST 1.1, confirmada mediante RCIE. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales no se consideran mesurables para los fines de este protocolo, pero podrán considerarse lesiones no diana
4. Los participantes deberán haber presentado progresión durante el tratamiento con un AcM anti-PD-1/L1 administrado en monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control inmunitario u otros tratamientos. La progresión con tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
a. Haber recibido al menos 2 dosis de un AcM anti-PD-1/L1 aprobado.
b. Haber demostrado progresión de la enfermedad después de PD-1/L1 según lo definido por los criterios RECIST 1.1. Las pruebas iniciales de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 se deberán confirmar en una segunda evaluación, que se realizará no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada, en ausencia de progresión clínica rápida
c. Se ha documentado progresión de la enfermedad en las 12 semanas siguientes a la última dosis del AcM anti-PD-1/L1.
5. Haber enviado los estudios de imagen iniciales
6. Tener un estado funcional del ECOG de 0 a 1 (Apéndice 10).
7. Haber proporcionado una biopsia tumoral basal.
8. Presentar resolución de los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Cuando el paciente se haya sometido a una intervención de cirugía mayor o haya recibido > 30 Gy de radioterapia, tendrá que haberse recuperado de la toxicidad o las complicaciones de la intervención
9. Ser varón o mujer y tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
10. Los varones son elegibles para participar si se comprometen a lo siguiente durante el período de intervención y hasta al menos 95 días, lo que corresponde al tiempo necesario para eliminar las intervenciones del estudio (es decir, 5 semividas terminales), después de la última dosis de la intervención del estudio:
¿ Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantenerla.
O
¿ Utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme la existencia de azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica [apéndice 5]) tal como se detalla a continuación.
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas. Nota: Los varones con una pareja embarazada o en período de lactancia deberán comprometerse a mantener la abstinencia de relaciones sexuales con penetración vaginal o a utilizar preservativo masculino durante cada episodio de penetración vaginal.
¿ Los varones participantes deberán comprometerse además a utilizar preservativo masculino en cualquier actividad que permita el paso de eyaculado a otra persona de cualquier sexo.
11. Podrán participar en el estudio mujeres que no estén embarazadas o no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
- Es una MEF que usa un método anticonceptivo muy eficaz (con una tasa de fallos < 1% anual), con baja dependencia del usuario, o que se abstiene de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y hasta al menos 95 días, lo que corresponde al tiempo necesario para eliminar las intervenciones del estudio (es decir, 5 semividas terminales), después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio - Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
¿ En el apéndice 2 se recogen otros requisitos relacionados con las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
¿ El investigador es responsable de revisar ..READ IN PROTOCOL.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
2. Tener otro tumor maligno que esté en progresión o haya precisado tratamiento activo en los últimos 3 años. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o en estadio 1, melanoma primario < 1 mm de profundidad sin afectación ganglionar) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino localizado y el cáncer de mama localizado sometido a tratamiento potencialmente curativo.
3. Presencia de metástasis activas en el SNC o de meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis en el SNC tratadas previamente pueden participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes de la intervención del estudio.
4. Tener melanoma ocular.
5. Tener hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de sus excipientes, incluida una reacción de hipersensibilidad de importancia clínica previa al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal. La lista de excipientes se puede consultar en el manual del investigador correspondiente
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de sustitución (es decir, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Tener antecedentes conocidos de infección por el VIH (anticuerpos contra el VIH 1/2). No será necesario realizar análisis del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Tener antecedentes conocidos o ser seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]). No es necesario realizar análisis de la hepatitis B o C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
10. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
12. Presencia de una enfermedad digestiva, como malabsorción, anastomosis digestiva o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
13.Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la primera dosis de las intervenciones del estudio. Nota: debe hacerse una valoración clínica de la cicatrización adecuada de la herida tras una intervención de cirugía mayor, independientemente del tiempo transcurrido, a efectos de elegibilidad.
14. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ¿ 3.
15. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes. El grado de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos importantes debe tenerse en cuenta debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a una reducción o necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
16. Tener hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativas en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Presentar una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.
18. Proteínas en orina ¿ 1 g/24 horas
19. Prolongación del intervalo QTc (calculado con la fórmula de Fridericia) a > 480 ms.
20. FEVI por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante MUGA o ecocardiografía.
21. Haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. Los pacientes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticosteroides y no haber sufrido una neumonitis por radiación
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VARIABLES PRINCIPALES Determinar la TRO, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Determinar la SSP, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. SSP: Tiempo transcurrido desde el primer día de la intervencion del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
2. Determinar la SG. Tiempo transcurrido entre el primer día de administración de la intervención del estudio y la muerte por cualquier causa.
3. Determinar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, según una RCIE. En los participantes con RC o RP demostrada, la DR se define como el tiempo transcurrido entre la primera prueba documentada de RC o RP y la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la TRO, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Determinar la SSP, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.
2) Determinar la SG.
3) Determinar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, según una RCIE.
4) : Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con lenvatinib en combinación con pembrolizumab.
5) Caracterizar la FC poblacional de lenvatinib cuando se administra junto con pembrolizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Aproximadamente 12 meses después de la aleatorización del último participante. No hay ningún análisis intermedio planificado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Aproximadamente 12 meses después de la aleatorización del último participante. No hay ningún análisis intermedio planificado.

JUSTIFICACION Pembrolizumab (MK-3475/Keytruda®) fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como el primer fármaco contra la muerte celular programada 1 (anti-PD-1) para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en todas las líneas de tratamiento. La Comisión Europea ha aprobado también pembrolizumab en los pacientes con melanoma avanzado tanto en primera línea como después de otro tratamiento. Sin embargo, sigue habiendo una población amplia (~60%) de pacientes que no responden al tratamiento anti-PD-1, y los datos indican que podría utilizarse la combinación o secuenciación de inhibidores de puntos de control inmunitario para restablecer la actividad en los participantes que han presentado progresión con un inhibidor concreto. Esta estrategia también podría ofrecer un instrumento más potente para inducir actividad inmunitaria en los tumores que responden mal (es decir, aquellos que pueden tener un mayor grado de inmunodepresión) [Pennock, G. K. 2015]. Las tasas de respuesta en pacientes expuestos a fármacos anti-PD-1 cuando se usan otros inhibidores de puntos de control inmunitario disponibles (CTLA4, combinación CTLA4 PD-1) siguen siendo insatisfactorias, del 16% y 21%, respectivamente [Zimmer, L. y cols. 2017].
Por consiguiente, hay una gran necesidad médica no cubierta de nuevos tratamientos o combinaciones en pacientes expuestos a fármacos anti-PD-1.

El presente estudio se ha diseñado para evaluar con más detalle la seguridad y la eficacia del tratamiento combinado con lenvatinib (también conocido como E7080/MK-7902/Lenvima¿), en adelante denominado lenvatinib, y pembrolizumab después de aproximadamente 2 años de tratamiento con pembrolizumab y aproximadamente 2 años o más de tratamiento con lenvatinib en participantes adultos con melanoma irresecable o avanzado que han estado expuestos a fármacos anti-PD-1/L1 aprobados para el melanoma irresecable o metastásico.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 26/12/2018. FECHA DICTAMEN 05/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 10/01/2019. FECHA INICIO REAL 05/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Investigación clínica. TELÉFONO +34 91 321 06 00. FAX +34 91 321 05 90. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/02/2019.

CENTRO 3: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 05/02/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 07/02/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: LENVATINIB MESILATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE 35 administrations (approximately 2 years). After completion of approximately 2 years, participants may receive lenvatinib until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS LENVATINIB MESILATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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