Un estudio Fase 2 , doble ciego, de búsqueda de dosis, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de una única administración por vía oral de OBE001 para mejorar la implantación del embrión tras la FIV o la ICSI.

Fecha: 2014-12. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fisiología reproductiva [G08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002254-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Fase 2 de búsqueda de dosis de OBE001 frente a placebo en mujeres sometidas a transferencia embrionaria en el contexto de una FIV ICSI.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fisiología reproductiva [G08].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio Fase 2 , doble ciego, de búsqueda de dosis, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de una única administración por vía oral de OBE001 para mejorar la implantación del embrión tras la FIV o la ICSI.

INDICACIÓN PÚBLICA Implantación del embrión en mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras una FIV o una ICSI en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Implantación del embrión en mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras una FIV o una ICSI en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente debe proporcionar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar ningún procedimiento relacionado con el estudio, lo cual quedará documentado mediante la firma del documento de consentimiento voluntario.
2. El paciente debe ser una mujer sana que actúa voluntariamente, de 18 a 36 años de edad (ambos inclusive) en el momento de realizar la selección para el estudio.
3. Al paciente debe habérsele indicado la FIV/ICSI médicamente en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA).
4.Haberse sometido previamente a un ciclo de FIV o ICSI como máximo con resultado negativo de la prueba de la ?hCG a pesar de haberse transferido un mínimo de un embrión/blastocisto de buena calidad durante el ciclo (no se contarán los intentos que se hubiesen realizado antes de un embarazo previo).
5. El paciente debe hallarse en el ciclo actual de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para la FIV/ICSI tras haberse sometido a un protocolo de tratamiento con antagonistas GnRH, con o sin pretratamiento con un anticonceptivo oral.
6. El paciente debe recibir una única inyección de hCG para provocar la maduración folicular final durante el ciclo actual de HOC para la FIV/ICSI.
7. El paciente debe recibir, durante el ciclo actual de HOC para la FIV/ICSI, soporte para la fase lútea mediante 600 mg al día (3 × 200 mg) de progesterona micronizada por vía vaginal, que deberá iniciarse el día de la obtención de los ovocitos, o bien al día siguiente.
8. El paciente debe someterse a la extracción de ovocitos para la FIV/ICSI con objeto de transferirlos en fresco el día 3 posterior a la extracción de los mismos (día de la EO + 3 días).
9. Al paciente debe habérsele extraído al menos 4 ovocitos maduros durante el ciclo de HOC precedente, si procede.
10. El paciente debe disponer de al menos 4 ovocitos maduros extraídos durante el ciclo de HOC actual.
11. El paciente debe presentar como mínimo de un embrión de buena calidad en el ciclo de HOC actual, definido como un embrión compuesto por seis a ocho blastómeros de tamaño y forma uniforme el día 3, ooplasma sin granulosidad, ausencia de multinucleación y una fragmentación máxima del 10 %.
12. El paciente debe presentar evidencia de contracciones uterinas en el vídeo de la ecografía transvaginal en situación basal (previamente a la administración de OBE001/placebo).
13. El paciente debe disponer de al menos un ovario funcional.
14.Tener un IMC ? 18 kg/m2 y ? 35 kg/m2.
15. El paciente debe ser capaz de comunicarse bien con el investigador y el personal de investigación y de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tener una transferencia programada el paciente de 3 o más embriones durante el ciclo de HOC actual, el día 3 posterior a la extracción de los mismos (día de la EO + 3 días).
2. Tener programada el paciente la transferencia de un blastocisto durante el ciclo de HOC actual.
3. Haberse realizado al paciente la transferencia de un embrión descongelado durante el ciclo de HOC actual.
4. Tener una pareja que necesita una extracción de espermatozoides testicular.
5. Tener un cariotipo anormal conocido.
6. Padecer una enfermedad trombofílica congénita o adquirida conocida.
7. Presentar cualquier patología (incluidos los hallazgos de la anamnesis o los observados en las evaluaciones previas al estudio) que, en opinión del IP, constituya un riesgo o una contraindicación para la participación de la paciente en el ensayo o que pueda interferir con los objetivos del mismo, su realización o su evaluación.
8. Presentar cualquier anomalía clínicamente significativa en los resultados de las pruebas de laboratorio de seguridad efectuadas durante la selección, incluidos valores de AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina total por encima del doble del límite superior de normalidad. En caso de observarse un incremento aislado de la GGT, se permitirá repetir el análisis una sola vez.
9. Presentar cualquier anomalía significativa el paciente que pueda ser relevante para el procedimiento o el resultado de la TRA, observada en los resultados de la evaluación ginecológica de selección que, en opinión del IP, pueda interferir con los objetivos del ensayo, su realización o su evaluación (p. ej., anomalía uterina significativa o hidrosalpinges documentados durante la ecografía de selección).
10. Presentar endometriosis grave conocida (estadio III o IV) o adenomiosis.
11. Estar en situación de riesgo de presentar un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) grave.
12. Presentar una alteración clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones en la selección.
13. Presentar una alteración clínicamente significativa de la presión arterial (PA) o la frecuencia cardíaca (FC) en la selección.
14. Obtener resultados positivos conocidos en las pruebas virológicas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) (no debidos a vacunación), el anticuerpo contra el núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2.
15. Tener tendencia a desarrollar con frecuencia reacciones de hipersensibilidad graves a los medicamentos con una estructura similar a OB001.
16. Habérsele administrado cualquier fármaco experimental durante las 12 semanas previas a la administración del fármaco del estudio.
17. Haber perdido o renunciado a su libertad a consecuencia de una sentencia administrativa o legal, o estar bajo custodia legal.
18. Presentar una alta probabilidad de requerir tratamiento con fármacos no permitidos durante el estudio, a partir del día de la inyección única de hCG hasta la visita V3 del estudio (día de la EO + 14 días), como los siguientes:
- Fármacos con propiedades relajantes uterinas: antagonistas de los canales del calcio, fármacos ? agonistas, nitroglicerina, sulfato magnésico (MgSO4), fármacos activadores de los canales de potasio, AINE, fármacos para los trastornos digestivos funcionales
- Fármacos con propiedades tónicas uterinas: dopamina, antagonistas de la progesterona, análogos de las prostaglandinas
- Triptinas y ergotaminas
19. Presentar antecedentes o problemas actuales conocidos (en los 12 meses previos) de alcoholismo o drogadicción.
20. Haber participado en cualquier estudio anterior que implique la toma de antagonistas de los receptores de la oxitocina durante el ciclo actual, o cualquier ciclo anterior, de TRA.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios de valoración de la eficacia
-Porcentaje de mujeres con embarazo intrauterino y latidos cardíacos embrionarios positivos 6 semanas después de la transferencia embrionaria.

Criterios de valoración de la seguridad
-Frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos observados durante el tratamiento (hasta la visita de final del estudio).
-Evaluaciones bioquímicas y hemograma durante la selección (previamente a la administración de OBE001/placebo) y en la visita V3 (14 días después del día de la EO).
-- Incidencia de recien nacidos con 1 o mas Ages and Stages Questionnaire-3 puntuaciones del dominio por debajo del corte a los 6 meses, ajustado por la edad gestacional al nacer
Criterios de valoración farmacocinéticos y farmacodinámicos
-Niveles plasmáticos de OBE001 (predosis y en el momento de la transferencia embrionaria)
-Relación entre las contracciones uterinas y los niveles plasmáticos de OBE001 y ratio de embarazo, utilizándose como posibles covariables las concentraciones séricas de E2 y P4 y las contracciones uterinas en situación basal.

VARIABLES SECUNDARIAS Evaluar la eficacia
- Porcentaje de mujeres con una prueba de embarazo en sangre positiva 14 días después del día de la EO.
-Porcentaje de mujeres con embarazo intrauterino y latidos cardíacos embrionarios positivos 10 semanas después del día de la EO.
-Tasa de implantación embrionaria, definida como el número de embriones intrauterinos con latidos cardíacos positivos 6 semanas después del día de la TE, dividido por el número de embriones transferidos
-Cambio (absoluto y relativo) desde la situación basal (previa a la administración de OBE001/placebo) hasta el momento de la TE (alrededor de 3,5 horas tras la administración de OBE001/placebo, previamente a la TE) de la tasa de contracciones uterinas (CU/min).

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo eficacia:
Evaluar la eficacia de una gama de dosis únicas administradas por vía oral de OBE001 en comparación con placebo para incrementar la tasa de embarazo clínico, definido como la existencia de latidos cardíacos embrionarios 6 semanas después de la Transferencia embrionaria.
Objetivos de seguridad
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de OBE001 al ser administrado por vía oral a mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras la FIC o la ICSI.
- Evaluar el desarrollo infantil a los 6 meses después del nacimiento.
Objetivo farmacocinético-farmacodinámico
- Establecer la posible relación entre la inhibición de las contracciones uterinas, ratio de embarazo y los niveles plasmáticos de OBE001.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de una gama de dosis únicas de OBE001 administradas por vía oral en comparación con placebo, respecto a lo siguiente:
- incremento de la tasa de embarazos, definida como una prueba de embarazo en sangre positiva 14 días después del día de la EO.
- incremento de la tasa de embarazos en curso, definida como la existencia de latidos cardíacos embrionarios 10 semanas después del día de la EO.
- incremento de la tasa de implantación embrionaria, definida como el número de embriones intrauterinos con latidos cardíacos positivos 6 semanas después del día de TE, dividido por el número de embriones transferidos.
- disminución de la tasa de contracciones uterinas (CU/min) previamente a la transferencia embrionaria.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Objetivo de eficacia- en el momento del análisis intermedio (se realizará cuando 120 pacientes aleatorizadas hayan completado la visita V4 del estudio y/o hayan concluido el estudio y/o hayan sido objeto de retirada prematura y al final del estudio.

Objetivos farmacocinéticos-farmacodinámicos:
Al final del estudio
Objetivos de seguridad:
-durante el estudio para las variables de seguridad
- a los 6 meses despues de nacer, ajustado por la edad gestacional al nacer.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Al final del estudio.

JUSTIFICACION La fecundación in vitro (FIV) tiene una tasa de fallo aproximada del 70 % por ciclo. Uno de los factores responsables lo constituyen las contracciones uterinas en el momento de la transferencia de los embriones fecundados. OBE001 es un antagonista de los receptores de oxitocina, activo por vía oral, que inhibe las contracciones uterinas y puede mejorar, por tanto, la tasa de éxito de embarazo tras la FIV. En este estudio se evaluará el efecto de diferentes dosis de OBE001 en comparación con un placebo, administradas por vía oral antes de la transferencia embrionaria, con objeto de mejorar la tasa de embarazo tras la FIV.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 240.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/12/2014. FECHA DICTAMEN 30/06/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2014. FECHA INICIO REAL 06/01/2015. FECHA FIN ESPAÑA 29/11/2015. FECHA FIN GLOBAL 29/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ObsEva SA. DOMICILIO PROMOTOR Chemin des Aulx, 12 1228 Plan-les-Ouates, Geneva. PERSONA DE CONTACTO ObsEva SA - Véronique Lecomte. TELÉFONO +34 93 2274700. FINANCIADOR ObsEva SA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRO MEDICO TEKNON

NOMBRE CENTRO CENTRO MEDICO TEKNON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: GINEMED

NOMBRE CENTRO GINEMED. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: Clinica IVI

NOMBRE CENTRO Clinica IVI. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO BARAKALDO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo.

CENTRO 5: Instituto Bernabeu

NOMBRE CENTRO Instituto Bernabeu. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 6: IVI Bilbao

NOMBRE CENTRO IVI Bilbao. LOCALIDAD CENTRO VIZCAYA. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo.

CENTRO 7: IVI Vigo

NOMBRE CENTRO IVI Vigo. LOCALIDAD CENTRO PONTEVEDRA. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: Specialist

NOMBRE CENTRO Specialist. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO OBE001. CÓDIGO OBE001. DETALLE One single dose. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido dispersable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.