Estudio de Fase 2 comparando MM-302 más trastuzumab frente a la quimioterapia elegida por el médico más trastuzumab, en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2.

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003159-73.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Fase 2 comparando MM-302 más trastuzumab frente a la quimioterapia elegida por el médico más trastuzumab, en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto de MM-302 más trastuzumab frente a la quimioterapia elegida por el médico más trastuzumab, en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado/metastásico no tratados previamente con antraciclinas.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado/metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado/metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
1. Pacientes que presenten cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente.
2. Pacientes que presenten enfermedad localmente avanzada/metastásica documentada, definida por el investigador, que no sea tributaria de resección con intención curativa.
3. Pacientes que presenten cáncer de mama positivo para HER2, de acuerdo con la definición de las guías de la ASCO/CAP 2013, confirmado por un laboratorio central designado por el Promotor.
4. Pacientes que dispongan de tejido tumoral archivado que pueda enviarse para su análisis o que estén de acuerdo en someterse a una biopsia para poder realizar el análisis de HER2.
5. Pacientes candidatos para recibir quimioterapia sistémica
6. Pacientes con progresión documentada de la enfermedad (según los criterios RECIST o por progresión clínica) o intolerancia durante o después del tratamiento más reciente para el cáncer de mama localmente avanzado (CMLA)/metastásico (CMM)
7. Pacientes que sean intolerantes o hayan progresado durante el tratamiento con los siguientes fármacos:
a. pertuzumab en el entorno de CMLA/CMM
b. ado-trastuzumab emtansina en el entorno de CMLA/CMM
8. Pacientes que hayan sido tratados previamente con trastuzumab en cualquier contexto (que podrá haber sido administrado o no con pertuzumab).

Criterios de inclusión generales
9. Pacientes >= 18 años.
10. Los pacientes o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y firmar el consentimiento informado.
11. Pacientes con un estado funcional (EF) del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
12. Los pacientes deberán estar de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones sexuales, o bien utilizar un método anticonceptivo fiable, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del (de los) fármaco(s) del estudio asignado(s). Excepciones: mujeres que ya no sean potencialmente fértiles.

Criterios de inclusión hematológicos, bioquímicos y relacionados con las funciones orgánicas
13. Los pacientes serán elegibles para recibir como mínimo uno de los tratamientos constituyentes de la QEM, de acuerdo con el prospecto específico o con las prácticas locales para ese fármaco.
14. Pacientes con reserva adecuada de la médula ósea, demostrada mediante:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.500/µl
b. Recuento de plaquetas >= 100.000/µl
c. Hemoglobina >= 9 g/dl (las transfusiones están permitidas)
15. Pacientes con función de coagulación adecuada, evidenciada por:
a. INR y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) <=1,5 veces el límite superior de la normalidad, a menos que el paciente esté en tratamiento con fármacos que actúen sobre la coagulación)
16. Pacientes con función hepática adecuada, demostrada mediante:
a. Bilirrubina total sérica dentro de los límites de la normalidad
b. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) dentro de 3 veces el límite superior de la normalidad, como máximo
c. Albúmina sérica >= 2,5 g/dl
17. Pacientes con función renal adecuada, evidenciada por un nivel de creatinina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad
18. Pacientes con función cardíaca adecuada, demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50%, determinada por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Las mediciones efectuadas por ECO se indicarán con un solo valor, no con un intervalo.
19. Los pacientes deberán haberse recuperado hasta como mínimo el grado 1 de los CTCAE (v4.0) de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante, consecuencia de cualquier cirugía, radioterapia u otras terapias previas dirigidas al tratamiento del cáncer de mama. Por lo que respecta a la neuropatía periférica, en los pacientes que presenten esta patología previamente será aceptable hasta el grado 2 de los CTCAE (v4.0). Podrán incluirse pacientes con cualquier grado de alopecia y/o fatiga.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión específicos de la enfermedad
1. Pacientes previamente tratados con doxorubicina, doxorubicina liposomal, epirubicina, mitoxantrona o cualquier otro derivado de la antraciclina.
2. Sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), a menos que hayan sido tratadas y se hayan mantenido estables y asintomáticas durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento, y que no hayan recibido corticoides durante las últimas 4 semanas previas a la inclusión, como mínimo.
3. Evidencias de neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos, a excepción del carcinoma de cérvix, el carcinoma cutáneo no melanoma, el cáncer de útero en estadio 1 o los cánceres que muestren unos resultados de curación similares a los de las neoplasias previamente mencionadas, siempre que todos ellos hayan sido tratados de forma adecuada.
4. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM 302 o que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanizados.
5. Se excluirá a los pacientes con antecedentes de intolerancia a trastuzumab (es decir, una reacción a la infusión de grado 3 o 4). Los pacientes con antecedentes de reacción leve a la infusión de trastuzumab a los que se haya vuelto a infundir el fármaco con éxito tras la reacción, con o sin la administración de medicación profiláctica, podrán participar en el estudio.
6. Pacientes que hayan recibido otras terapias antitumorales recientes antes del primer día programado de administración de MM-302, definidas como:
a. Terapias en investigación administradas dentro de los 28 días (o 5 semividas, lo que sea más prolongado) previos al primer día de administración programado
b. Cualquier tratamiento antineoplásico estándar administrado dentro de los 14 días previos al primer día de administración programado (excluyendo el tratamiento con trastuzumab)

Criterios de exclusión cardíacos
7. Pacientes con ICC de cualquier clase de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP).
8. Pacientes con antecedentes de arteriopatía coronaria conocida o infarto de miocardio dentro de los 12 meses previos.
9. Pacientes con hipertensión arterial persistentemente no controlada (PA sistólica > 160 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg) a pesar de un tratamiento médico óptimo.
10. Pacientes con angina de pecho inestable conocida.
11. Pacientes con antecedentes conocidos de arritmias cardíacas graves que hayan requerido tratamiento (a excepción de la fibrilación auricular controlada y la taquicardia supraventricular paroxística).
12. Pacientes con prolongación del intervalo QTc (>= 450 ms).
13. Pacientes que hayan suspendido trastuzumab previamente debido a toxicidad cardíaca inaceptable.
14. Pacientes con antecedentes de disminución de la FEVI por debajo de un 50% durante o tras el tratamiento previo con trastuzumab/lapatinib u otra terapia dirigida al HER2.
15. Disnea en reposo actual que requiera oxigenoterapia continua, debida a complicaciones de una neoplasia maligna avanzada o de otra enfermedad.

Criterios de exclusión generales
16. Pacientes embarazadas o en período de lactancia
17. Pacientes que presenten una infección activa o fiebre no explicada > 38,5ºC durante las visitas de selección (los pacientes con fiebre de origen tumoral podrán incluirse en el estudio, a criterio del investigador).
18. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico (los pacientes con antecedentes de trasplante autólogo de médula ósea o de progenitores hematopoyéticos podrán incluirse en el estudio).
19. Pacientes con cualquier otra patología médica o situación social que el Investigador considere que probablemente interferirá en la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio o en la interpretación de los resultados.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la SSP basada en la revisión independiente a ciegas de los estudios por imagen del tumor. La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación documentada de progresión de la enfermedad, determinada por una revisión independiente en la que se usarán los criterios RECIST 1.1 modificados, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios son:
- SSP evaluada por el investigador
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
- Tasa de respuestas objetivas (TRO)
- Duración de la respuesta objetiva (DR)
- Resultados comunicados por el paciente (RCP).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si la combinación de MM-302 más trastuzumab es más eficaz que la quimioterapia elegida por el médico (QEM) más trastuzumab, según la supervivencia sin progresión (SSP) determinada por una revisión independiente a ciegas de las evaluaciones tumorales.

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar si la combinación de MM-302 más trastuzumab es más eficaz que la QEM más trastuzumab, según la SSP determinada mediante la revisión local de las evaluaciones tumorales.
- Comparar la eficacia de la combinación de MM-302 más trastuzumab frente a la QEM más trastuzumab, respecto a:
* Supervivencia global (SG)
* Tasa de supervivencia global en determinados momentos de referencia (a los 6 meses y a 1 año)
* Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
* Tasa de respuestas objetivas (TRO), basada en la revisión independiente y en la revisión por el investigador de las evaluaciones tumorales
* Duración de la respuesta (DR), basada en la revisión independiente y en la revisión por el investigador de las evaluaciones tumorales
- Comparar la seguridad y el perfil de toxicidad de los dos grupos de tratamiento.
- Describir la exposición farmacocinética de MM-302 al ser administrado con trastuzumab en los puntos temporales especificados en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las evaluaciones tumorales se realizarán utilizando los criterios RECIST 1.1 y se registrarán cada 6 semanas (± 7 días) a partir de la aleatorización, independientemente de los retrasos o interrupciones de la administración que puedan producirse, hasta que se lleve a cabo un último estudio por imagen 6 semanas después de que el investigador haya dictaminado la presencia de progresión de la enfermedad (PE). Las imágenes deberán enviarse para su revisión centralizada en un plazo de 2 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN De acuerdo al protocol del estudio.

JUSTIFICACION Es un estudio de investigación para un tipo de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que presenta elevados niveles de una proteína llamada HER2 en las células cancerosas. El nuevo fármaco en investigación, MM-302, se ha diseñado para dirigirse a células con elevados niveles de la proteína HER2 y liberar directamente en estas células un fármaco anticanceroso llamado doxorubicina.
El objetivo principal es ver si MM-302 más un fármaco contra el cáncer llamado trastuzumab, pueden mantener el tipo de tumor descrito, sin que se desarrolle durante más tiempo que otros anticancerosos. El estudio también va a investigar si los pacientes tratados con MM-302 más trastuzumab viven más tiempo, presentan menos síntomas de cáncer, tienen una mejor calidad de vida y sufren menos efectos secundarios que los pacientes tratados con otros anticancerosos. Además, el estudio va a medir la cantidad de MM-302 presente en la sangre de los pacientes que reciben este fármaco.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 250.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 08/06/2015. FECHA DICTAMEN 20/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 09/03/2015. FECHA INICIO REAL 10/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 31/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merrimack Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1 Kendall Square, Suite B7201 02139-1670 Cambridge, Massachusetts. PERSONA DE CONTACTO Merrimack Pharmaceuticals, Inc. - Michael Slater. TELÉFONO +1 617 441 7498. FINANCIADOR Merrimack Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: VINORELBINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE Vinorelbine will be given to a patient either on Days 1 and 8 or Days 1, 8 and 15 (Investigator to decide) of each 21 days cycle until disease progression, intolerable toxicity or study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS VINORELBINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CAPECITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE Capecitabine will be given to a patient on Days 1-14 in a repeating 21-day cycle until disease progression (radiologic or clinical deterioration), intolerable toxicity or study termination (please see protocol section 3). PRINCIPIOS ACTIVOS CAPECITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE Gemcitabine will be given to a patient on Days 1 and 8 of each 21 days cycle until disease progression (radiologic or clinical deterioration), intolerable toxicity or study termination (please see protocol section 3). PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: not assigned , Doxorubicin hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MM-302. DETALLE Patients will be treated until disease progression (radiologic or clinical deterioration), intolerable toxicity or study termination (please see protocol section 3). PRINCIPIOS ACTIVOS not assigned , Doxorubicin hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.