Estudio de extensión de un medicamenteo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001642-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de extensión de un medicamenteo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de extensión abierto sobre la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de ambrisentan en sujetos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica no operable.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sujetos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los sujetos elegibles para su inclusión en el estudio deben cumplir todos los criterios que se enumeran a continuación:
Se han aleatorizado según el protocolo de AMB115811 y cumplen uno de los siguientes criterios:
a) Completaron la visita de la semana 16 en AMB115811;
b) abandonaron el AMB115811 de forma prematura (prematurely withdrew) por cualquier razón*.
*cuando se ha interrumpido la administración del PI por motivos de seguridad o eficacia, el sujeto seguirá pudiendo entrar en el estudio abierto independientemente del tratamiento que esté recibiendo (el promotor no suministrará otros tratamientos) pero no se le permitirá tomar el PI.

El sujeto está capacitado y dispuesto a proporcionar su consentimiento informado por escrito. Como parte del consentimiento, se informará a las pacientes en edad fértil de los riesgos de teratogenicidad y será necesario aconsejarles de manera apropiada sobre la importancia de la prevención del embarazo. Asimismo, se informará a los sujetos varones de los posibles riesgos de atrofia tubular testicular y aspermia.

En el Manual del investigador y la ficha técnica del producto indicado para la HAP se proporciona la información específica respecto a las advertencias, precauciones, contraindicaciones, acontecimientos adversos y otra información pertinente sobre el producto en investigación de GSK que puedan tener influencia sobre la elegibilidad de los sujetos.

No se permiten excepciones o desviaciones de los criterios de inclusión ya que potencialmente pueden poner en peligro la integridad científica del estudio, la aceptación por las agencias reguladoras o la seguridad del paciente. Por tanto, es fundamental adherirse a los criterios tal y como se especifican en el protocolo.

Sujetos franceses: en Francia, únicamente los sujetos afiliados o beneficiarios de una categoría de la Seguridad Social se considerarán elegibles para la inclusión en este estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Exclusión del IP: Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no recibirán ambrisentan, no obstante, se les puede seguir realizando el seguimiento como parte del estudio y tratar de acuerdo a las mejores prácticas clínicas según decisión del investigador:
1. El sujeto presenta hipersensibilidad conocida a los productos en investigación, metabolitos o excipientes de la formulación.
2. Las pacientes están embarazadas, en periodo de lactancia o ya no aceptan cumplir con la condición de utilizar métodos anticonceptivos eficaces tal y como se expone en el Apéndice 2.
3. Sujetos con ALT y/o AST >=3 x LSN.
4. Sujetos con bilirrubina >=2 x LSN (> 35% bilirrubina directa).
5. Sujetos que presenten insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimada < 30 ml/min evaluado en los 45 días anteriores) en el punto de transición del estudio AMB115811.
6. El sujeto presenta insuficiencia hepática moderada - grave (categoría B-C según la clasificación Child-Pugh con o sin cirrosis) en el punto de transición del estudio AMB115811.
7. El sujeto presenta retención de fluidos clínicamente significativa según la opinión del investigador.
8. El sujeto presenta anemia clínicamente significativa según la opinión del investigador.
9. El sujeto va a iniciar otro ensayo clínico o tomar otro producto en investigación después de finalizar el estudio AMB115811.
No se permiten excepciones o desviaciones de los criterios de exclusión ya que potencialmente pueden poner en peligro la integridad científica del estudio, la aceptación por las agencias reguladoras o la seguridad del paciente. Por tanto, es fundamental adherirse a los criterios tal y como se especifican en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la eficacia y tolerabilidad de ambrisentan a largo plazo en sujetos con HPTEC.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia

- El cambio del test de la marcha de 6 minutos (TM6M) desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- el cambio de la clase funcional de la OMS desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- el cambio de la escala CR10 de Borg (ECR10B) inmediatamente después del ejercicio desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- empeoramiento clínico de la HPTEC, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera ocurrencia de
· muerte
· trasplante de pulmón
· hospitalización a causa de empeoramiento de la HPTEC
· septostomía atrial
· adición de prostanoides parenterales
· aparición de dos o más acontecimientos de empeoramiento de la HPTEC*.
*Acontecimientos de empeoramiento a considerar:
1. Una disminución en relación al valor basal de al menos un 20% en la distancia recorrida durante el test de la marcha de seis minutos;
2. un aumento de una o más clases funcionales de la OMS;
3. empeoramiento de la disfunción ventricular derecha (p. ej., según lo indicado por el aumento de la presión venosa yugular, hepatomegalia nueva/con empeoramiento, ascitis o edema periférico; empeoramiento de los parámetros ecocardiográficos tales como el desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE, por sus siglas en inglés) e IDT del anillo tricuspídeo);
4. insuficiencia renal, hepática o cardiaca rápidamente progresiva;
5. hipotensión sistólica refractaria (tensión arterial sistólica inferior a 85 mmHg).
Los acontecimientos de empeoramiento clínico se adjudicarán independientemente.
- Tiempo hasta la adición de otros agentes terapéuticos dirigidos contra HAP (prostanoides, inhibidores de PDE-5) por los siguientes motivos:
­Deterioro del estado clínico;
falta de un efecto beneficioso con tratamiento previo (sin alcanzar los objetivos de tratamiento fijados).
- Tiempo hasta el cambio en la dosis de ambrisentan u otros agentes terapéuticos dirigidos contra HAP (prostanoides, inhibidores de PDE-5) debido al deterioro del estado clínico.
- El cambio de la valoración global del sujeto utilizando el Cuestionario de Salud SF-36 (SF-36) desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses.
- El cambio de la concentración del propéptido natriurético tipo B N-Terminal (pro-BNP-NT) desde la visita de la semana inicial a la de la semana 16 del estudio AMB115811 cada tres meses.
Otros
- El cambio de los datos de las valoraciones hemodinámicas cardiopulmonares desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811 en sujetos en los que se considera que los datos hemodinámicos forman parte de las normas asistenciales (Standard of Care).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la eficacia y tolerabilidad de ambrisentan a largo plazo en la población con HPTEC (véase Seguridad).
Seguridad:
- Acontecimientos adversos;
- acontecimientos adversos graves;
- parámetros analíticos clínicos (tales como seguridad hepática y parámetros hematológicos);
- exploración física (como presión venosa yugular, tamaño del hígado, edema periférico, ascitis y signos de trombosis venosa profunda);
- constantes vitales (incluyendo índice de masa corporal solo en la visita de inclusión);
- tiempo hasta el cambio de la dosis de ambrisentan u otros agentes terapéuticos dirigidos contra HAP (prostanoides, inhibidores de PDE-5) debido a problemas de tolerabilidad (p. ej., acontecimientos adversos).

OBJETIVO SECUNDARIO Eficacia
- El cambio del test de la marcha de 6 minutos (TM6M) desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- el cambio de la clase funcional de la OMS desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- el cambio de la escala CR10 de Borg (ECR10B) inmediatamente después del ejercicio desde la visita basal y la de la semana 16 del estudio AMB115811, cada tres meses;
- empeoramiento clínico de la HPTEC, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera ocurrencia de
Muerte; trasplante de pulmón; hospitalización a causa de empeoramiento de la HPTEC; septostomía atrial; adición de prostanoides parenterales; aparición de dos o más acontecimientos de empeoramiento de la HPTEC

Par más información ver el Apartado 2.2.1 del Protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al entrar en el ensayo, mensualmente, cada 3 meses, cada 6 meses y en las visitas de seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Mensualmente, cada 3 meses, cada 6 meses y en las visitas de seguimiento.

JUSTIFICACION La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una afección que conlleva un riesgo para la vida del paciente y que provoca un aumento de la resistencia vascular pulmonar, hipertensión pulmonar (HP) progresiva e insuficiencia cardiaca. La HPTEC se asocia a una morbimortalidad considerable y constituye el grupo 4 del sistema de clasificación de la HP actual de la OMS. Se desconoce la incidencia de HPTEC real. Los estudios sugieren que alrededor del 3,8% de los pacientes desarrollan esta afección después de padecer una embolia pulmonar (EP) aguda, aunque hasta un 60% de los casos de HPTEC no presentan antecedentes de EP aguda.
La opción terapéutica preferida para la HPTEC es la desobstrucción quirúrgica de las arterias pulmonares mediante endarterectomía pulmonar. Las guías europeas sobre HAP recomiendan que el tratamiento de la HPTEC se realice en un centro especializado y que las terapias específicas de la HAP pueden desempeñar un papel importante en el tratamiento de la HPTEC no operable. Sin embargo, en vista de los datos limitados disponibles, las guías concluyen que es necesario llevar a cabo estudios adicionales para obtener más datos sobre la eficacia y la seguridad de los tratamientos de la HAP en pacientes con HPTEC, además se debe tratar a estos pacientes en ensayos clínicos siempre que sea posible.
Ambrisentan (comprimidos VOLIBRIS) es un antagonista del receptor de endotelina comercializado por GSK en la Unión Europea y otros países y por Gilead Sciences Inc. en Estados Unidos bajo el nombre Letairis, indicado para el tratamiento de pacientes adultos con HAP para mejorar su capacidad de ejercicio, disminuir los síntomas y retrasar el empeoramiento clínico.
El objetivo principal de este estudio es proporcionar información clínicamente relevante sobre la seguridad de ambrisentan a largo plazo en sujetos con HPTEC no operable. Este estudio solo está abierto a pacientes que hayan participado en el estudio AMB115811.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 275.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/04/2013. FECHA DICTAMEN 23/04/2015. FECHA INICIO PREVISTA 03/06/2013. FECHA INICIO REAL 22/01/2014. FECHA FIN ESPAÑA 18/06/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials HelpDesk. TELÉFONO +44 208 990 4466. FINANCIADOR GSK Pharma and R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Volibris. NOMBRE CIENTÍFICO GSK1325760. CÓDIGO GSK1325760. DETALLE The product is approved locally and reimbursed, made commercially available for use in inoperable CTEPH patients. PRINCIPIOS ACTIVOS AMBRISENTAN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.