Estudio de eficacia y seguridad en pacientes por enfermedad de Alzheimer (EA prodrómica).

Fecha: 2013-12. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005542-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de eficacia y seguridad en pacientes por enfermedad de Alzheimer (EA prodrómica).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para estudiar la eficacia y la seguridad de MK-8931 (SCH 900931) en pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico por enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer prodrómica).

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Alzheimer de temprana.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Alzheimer prodrómica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en este ensayo, los pacientes deberán:
1. Tener mas o igual a 50 y menos o igual a 85 años en la visita de selección.
Cumplir los siguientes criterios (2-5) para el diagnóstico de EA prodrómica
2. Cumplir los siguientes criterios para el diagnóstico de EA prodrómica:
Cada paciente deberá comunicar antecedentes de deterioro subjetivo de la memoria de aparición gradual y progresión lenta durante al menos un año antes de la selección, lo cual deberá ser corroborado por un informador que conozca bien al paciente o estar documentado en la historia clínica.
3. Cada paciente deberá presentar un deterioro objetivo de la memoria episódica en el momento de selección que sea ? 1,0 DE por debajo de la media poblacional correspondiente, determinada mediante la RBANS (Batería repetible para la evaluación del estado neuropsicológico). Para cumplir este criterio se requiere una puntuación en el índice de memoria diferida RBANS ? 85 para incorporarse al estudio. (Nota: La proporción de pacientes con una puntuación en el índice de memoria diferida RBANS de entre 79 y 85 (entre 1,5 y 1,0 DE por debajo de la media poblacional correspondiente), ambos inclusive, no superará el 10-30 % del número total aleatorizado).
4. Cada paciente deberá tener una función cognitiva general y unas actividades cotidianas suficientemente intactas, basándose en la evaluación clínica, como para no cumplir los criterios de demencia por EA leve (según los criterios del DSM-IV-TR y NINCDS-ADRDA).
5. Cada paciente deberá tener un escaner PET con imagen amiloide positiva utilizando [18F]flutametamol en el momento de selección o un cociente tau:A?42 en LCR positivo en el momento de selección (véanse los manuales del ensayo para obtener información detallada). La herramienta de inclusión principal de este ensayo será la PET. Los pacientes que no cumplan los criterios de inclusión basados en la PET, pero que sí cumplan los basados en el LCR, formarán parte de un subgrupo de LCR independiente del ensayo. (En la sección 7.1.3.4 se recogen instrucciones en relación con el inicio de la obtención de LCR en el ensayo.)
*Se podrá incluir a pacientes que hayan obtenido un resultado positivo en una PET previa realizada para visualizar amiloide o en una PET realizada en el momento de la selección conflorbetabeno o florbetapir, sin necesidad de que se hagan otra PET con flutemetamol en el momento de la selección cuando así lo apruebe el promotor (véase la sección 7.1.2.5.7)
6. Tener una puntuación MMSE > o = a 24 en el momento de selección.
7. Saber leer a un nivel de 6º grado o equivalente, según lo determinado por el investigador, y tener antecedentes de logros académicos y/o empleo suficientes para descartar un retraso mental.
8. Cuando un paciente esté tomando un inhibidor de la acetilcolinesterasa, memantina, suplementos (por ejemplo, la vitamina E), alimenticios médicos y/o productos de fitoterapia para la EA, la dosis deberá haberse mantenido estable durante al menos 3 meses antes de la selección y el paciente deberá estar dispuesto a continuar con la misma dosis durante todo el ensayo. El tratamiento y la dosis que esté recibiendo el paciente en el momento de selección no podrán modificarse durante el ensayo salvo que sea médicamente necesario. Durante el ensayo no podrán iniciarse otros tratamientos (incluidos productos de fitoterapia) para la EA que no se especifiquen en el protocolo. El paciente y el acompañante deberán coincidir en que no planean suspender el tratamiento ni empezar a recibir otros tratamientos para la EA durante el ensayo a menos que sea médicamente necesario. (Véase la sección 5.5.2 para obtener más detalles sobre el uso de otros tratamientos para la EA.)
9. Contar con un acompañante/ informador para el ensayo fiable y competente que deberá tener una relación estrecha con el paciente, mantener encuentros cara a cara al menos 3 días por semana durante un mínimo de 6 horas de vigilia por semana, (o más, de acuerdo con las normativas locales),estar dispuesto a acompañar al paciente a todas las visitas del ensayo y estar dispuesto a controlar el cumplimiento de la administración de la medicación del ensayo. El acompañante /informador deberá comprender la naturaleza del ensayo y cumplir los requisitos del mismo (por ejemplo, dosis, fechas de las visitas, recepción de llamadas telefónicas y evaluaciones).
10. Contar con resultados dentro de los límites normales en las pruebas analíticas (hemograma completo, bioquímica sanguínea, tirotropina [TSH] y análisis de orina)o resultados que sean clínicamente aceptables para el investigador en el momento de selección.
11. Contar con resultados dentro de los límites normales en la exploración física, las constantes vitales y el ECG o resultados que sean clínicamente aceptables para el investigador en el momento de selección.
(leer resto en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presenten una puntuación de isquemia de Hachinski modificada por Rosen mayor a 4 en el momento de selección (es decir, la evidencia de la demencia vascular).
2. Tengan antecedentes de ictus o signos en la exploración mediante imagen de selección (por ejemplo, RM o TC) que, en opinión del investigador, son clínicamente importantes.
3. Cumplan los criterios diagnósticos de EA demencia, incluida EA probable o posible, del DSM IV-TR o el NINCDS-ADRDA [21] en la visita de selección o basal.
4. Tengan datos de un trastorno neurológico clínicamente importante diferente de la enfermedad en estudio (es decir, EA prodrómica) en el momento de selección, entre los que figuran: demencia vascular, parkinsonismo, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, parálisis supranuclear progresiva, neurosífilis, demencia con cuerpos de Lewy, otros tipos de demencia, retraso mental, lesión cerebral hipóxica, deterioro cognitivo debido a otros trastornos o traumatismo craneoencefálico con pérdida de conocimiento que produjo déficit cognitivos persistentes.
5. Tengan antecedentes de convulsiones o epilepsia en los cinco años previos a la selección.
6. Tengan datos de un trastorno psiquiátrico inestable o clínicamente importante, según los criterios del DSM-IV-TR, como esquizofrenia u otro trastorno psicótico, trastorno bipolar, depresión mayor o delirium. La depresión mayor en remisión no será motivo de exclusión.
7. Tengan datos de un episodio presente de depresión mayor, a juicio del investigador. Una puntuación en la Escala de depresión geriátrica de 15 apartados (GDS, Geriatric Depression Scale) de 5 o más exigirá una evaluación por parte de un profesional sanitario apropiado para valorar la presencia de una depresión mayor. Los pacientes con una puntuación de 5 o superior que no sean diagnosticados de depresión mayor tras dicha evaluación podrán participar en el ensayo.
8. Corran un riesgo inminente de autolesión, basándose en una entrevista clínica y en la Escala de valoración de la intensidad de la tendencia suicida de Columbia (C-SSRS, Columbia Suicide Severity Rating Scale), o de lesionar a terceros, según la opinión del investigador. Se excluirá a los pacientes que refieran ideación suicida con intención de suicidarse, con o sin un plan o método (por ejemplo, respuesta positiva a los apartados 4 o 5 en la evaluación de la ideación suicida de la escala C-SSRS) en los dos últimos meses o conductas suicidas en los seis últimos meses.
9. Tengan antecedentes de alcoholismo o drogodependencia/abuso de sustancias en los cinco años previos a la selección.
10. No dispongan de una RM obtenida durante 12 meses previos a la selección que pueda someterse a evaluación centralizada y no se muestren dispuestos o no sean aptos para someterse a una RM (por ejemplo, implantes metálicos u obesidad) en la visita de selección (véanse más detalles en el manual de procedimientos de RM y estatutos de pruebas de imagen). Excepción: Se podrá aceptar caso por caso una TC de la cabeza realizada en la selección o en los 12 meses anteriores a la selección para evaluar los criterios de elegibilidad, con la aprobación de promotor (p. ej., cuando la RM esté contraindicada en el paciente). La TC de la cabeza debe ser adecuada para su interpretación central.
Nota: después de que el 20% de los sujetos haya sido aleatorizado en base a RM o TCobtenidos con anterioridad, no se aceptarán más RM o TC previos.
11. Cuenten con una RM obtenida en el momento de selección que muestre signos de un trastorno neurológico distinto de la EA prodrómica o:
- signos de una macrohemorragia previa,
- edema vasogénico sintomático a criterio del investigador,
- más de 3 infartos lagunares superiores a 10 mm cada uno, o
- cualquier infarto cortical clínicamente significativo que pueda explicar su deterioro cognitivo, como un tumor cerebral, infarto extenso o situado en una localización cortical o subcortical estratégica o enfermedad grave de la sustancia blanca equivalente a una valoración de 3 en la escala de alteraciones de la sustancia blanca relacionadas con la edad (ARWMC, age-related white matter changes).
Para la evaluación de los criterios de elegibilidad, se aceptará también una RM realizada en los 12 meses previos a la visita de selección que esté disponible para su interpretación por un evaluador central. Se podrá aceptar caso por caso una TC de la cabeza realizada en la selección o en los 12 meses anteriores a la selección en lugar de una RM, con la aprobación de promotor (p. ej., cuando la RM esté contraindicada en el paciente).
(leer resto al protocolo).

VARIABLES PRINCIPALES Variación con respecto al momento basal de la escala CDR-SB al cabo de 104 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS -Tiempo hasta la progresión a probable demencia por EA
-Diferencia media entre el último (semana 104) y el primer (semana 13) momento posterior a la administración en la escala CDR-SB.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la variación de la puntuación CCS-3D.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 del volumen total del hipocampo.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la concentración total de proteína tau en LCR.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 del cociente del valor compuesto de captación cortical normalizada de amiloide evaluado mediante PET con el marcador del amiloide [18F]flutemetamol.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la puntuación ADCS-ADLMCI.

OBJETIVO PRINCIPAL -Evaluar la eficacia de dos dosis de MK-8931 a tenor de la progresión clínica global en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) prodrómica.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dos dosis de MK-8931 en el tratamiento de pacientes con EA prodrómica.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de dos dosis de MK-8931 para retrasar el deterioro clínico y la progresión de la enfermedad en pacientes con EA prodrómica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Momento basal y semana 104.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -Tiempo hasta la progresión a probable demencia por EA: Semanas 2, 6, 13, 26, 39, 52, 65, 78, 91, 104
-Diferencia media entre el último y el primer momento posterior a la administración en la escala CDR-SB: Semana 104 y Semana 13
-Variación de la puntuación CCS-3D: Momento basal y semana 104
-Variación n total del hipocampo: momento basal y semana 104
-Variación de la concentración total de proteína tau en LCR: momento basal y semana 104.
-Variación del cociente del valor compuesto de captación cortical normalizada de amiloide evaluado mediante PET con el marcador del amiloide [18F]flutemetamol momento basal y semana 104.
-Variación momento basal y semana 104.

JUSTIFICACION La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa de desarrollo lento que constituye la primera causa de demencia en todo el mundo.
La finalidad de este estudio es:
? Evaluar la seguridad y el grado de tolerabilidad de dos dosis de MK-8931 en el tratamiento de sujetos con deterioro cognitivo leve amnésico por EA.
? Evaluar los efectos de dos dosis de MK-8931 en la progresión (empeoramiento de la enfermedad) en sujetos con deterioro cognitivo leve amnésico por EA.
Se le asignará al azar a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
? 12 mg de MK-8931 una vez al día
? 40 mg de MK-8931 una vez al día
? Placebo (que tiene un aspecto idéntico al fármaco del estudio pero no contiene componentes activos, a veces llamada pastilla de azúcar) una vez al día
Hipótesis: Al menos una dosis de MK-8931 es superior a placebo en cuanto a la variación con respecto al momento basal de la puntuación en la escala CDR-SB al cabo de 104 semanas.

La duración del tratamiento será de 104 semanas. Se aleatorizará a los pacientes elegibles a uno de tres grupos de tratamiento (MK-8931 12 mg, MK-8931 40 mg o placebo, todos ellos administrados una vez al día).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1500.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 01/12/2013. FECHA DICTAMEN 19/08/2015. FECHA INICIO PREVISTA 23/12/2013. FECHA INICIO REAL 20/02/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 24/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 NJ 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp and Dohme de España S.A - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CAE Oroitu

NOMBRE CENTRO CAE Oroitu. LOCALIDAD CENTRO VIZCAYA. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 3: Fundacion ACE

NOMBRE CENTRO Fundacion ACE. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8931. CÓDIGO MK-8931. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8931. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.