Estudio de fase II abierto global para evaluar el efecto de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes niños y adolescentes con Glioma de Alto Grado (HGG) recidivante o refractario con mutación BRAF V600 positiva.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004015-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de eficacia y seguridad de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes pediatricos con Glioma de Bajo Grado (LGG) o HGG recidivante o refractario con mutación BRAF V600 positiva.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II abierto global para evaluar el efecto de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes niños y adolescentes con Glioma de Alto Grado (HGG) recidivante o refractario con mutación BRAF V600 positiva.

INDICACIÓN PÚBLICA Niños o adolescentes con un tipo de tumor cerebral llamado Glioma de Alto Grado, que se caracteriza por una mutación en gen BRAF V600.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes pediatricos con Glioma de Alto Grado (HGG) recidivante o refractario con mutación BRAF V600 positiva.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión clave:
- Ambos sexos >/=12 meses y < 18 años de edad.
- Diagnóstico de Glioma de Alto Grado con mutación BRAF V600 refractario o en progresión que no respondió a la terapia en primera línea.
- Diagnóstico de Glioma de Bajo Grado con mutación BRAF V600 con enfermedad progresiva después de la resección quirúrgica, o candidatos no quirúrgicos con necesidad de comenzar el primer tratamiento sistémico debido al riesgo de deterioro neurológico con la progresión.
- Enfermedad medible confirmada.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Tratamiento previo con dabrafenib u otro inhibidor RAF, trametinib u otro inhibidor MEK, o un inhibidor ERK.
- Pacientes con Glioma de grado alto: Terapia para el cáncer en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Pacientes con Glioma de grado bajo: Cualquier terapia sistémica o radioterapia previa al reclutamiento.
- Pacientes con Glioma de grado bajo: antecedentes de reacción alérgica o contraindicaciones al uso de carboplatino o vincristina.
- Transplante de células madre dentro de los tres últimos meses.
- Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardiaca
- Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia activa.

VARIABLES PRINCIPALES Cohorte HGG: tasa de respuesta global (ORR) determinada por las evaluaciones centrales independientes basadas en RMN o TACs utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en Neuro-Oncología (criterios RANO).
Cohorte LGG: tasa de respuesta global (ORR) determinada por una evaluación central ciega independiente basándose en las RMNs o TACs usando los criterios RANO.

VARIABLES SECUNDARIAS Cohorte HGG: Tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el investigador basándose en las RMNs o TACs utilizando los criterios RANO.
-Incidencia de eventos adversos (EA) y EA grave (SAE) informados durante el tratamiento con dabrafenib y trametinib en esta población.
- Evaluar la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de la monitorización de cambios en signos vitales
-Valores anormales de laboratorio: evaluar la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de pruebas de hematología, química y análisis de orina.
-Cambios en los valores de Electrocardiodiagram (ECG): evaluar la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de cambios en los valores de ECG.
- Evaluar la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población de pacientes a través de cambios en los resultados de ECHO.
Cohortes HGG y LGG:
-Duración de la respuesta (DOR) evaluada separadamente por el investigador y el revisor independiente basándose en las RMNs o TACs utilizando los criterios RANO.
-Tiempo de respuesta (TTR) evaluada separadamente por el investigador y el revisor independiente basándose en las RMNs o TACs utilizando los criterios RANO.
-Supervivencia global (OS) definida como el tiempo desde la primera dosis hasta la muerte debida a cualquier causa.
-Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada separadamente por el investigador y el revisor independiente basándose en las RMNs o TACs utilizando los criterios RANO.
-Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves (AEs y SAEs) reportados durante el tratamiento con Dabrafenib y Trametinib en esta población.
-Evaluación de la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de la monitorización de los cambios en los signos vitales.
-Evaluación de la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de analíticas de hematología, bioquímica y test de orina.
-Evaluación de la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de los cambios de los valores detectados en los ECGs (electrocardiogramas)
-Evaluación de la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población a través de cambios en los resultados de los ecocardiogramas (ECHO).
-Cuestionarios de palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib y de la solución oral de trametinib.
-Evaluar la tasa de beneficio clínico (CBR) por el investigador y el revisor central independiente.

Cohorte LGG:
-Tasa de respuesta global (ORR) determinada por el investigador basándose en las RMNs o TACs usando los criterios RANO.
-Parent Proxy Global Health 7+2 (PROMIS) para estimar las diferencias entre ambos grupos de tratamiento.
- Incidencia de AEs ¿¿y SAEs informada durante el tratamiento con dabrafenib y trametinib en comparación con la quimioterapia
-SG definida como el tiempo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa
-Evaluar la seguridad de dabrafenib y trametinib en esta población en comparación con la quimioterapia a través de:
-Monitorización de cambios en constantes vitales.
- Pruebas de hematología, química y análisis de orina (valores de laboratorio anormales)
- Cambios en los valores de ECG.
- Cambios en los resultados de ECHO.

Pacientes con DRB+TMT:
-Área bajo la curva (AUClast) evaluada desde tiempo cero hasta la última muestra medida.
-Área bajo la curva (AUCtau) calculada desde el final de un intervalo de dosificación en estado estacionario (12 horas).
-Concentración máxima en plasma (Cmax): concentración plasmática observada después de una dosis única.
-El tiempo para alcanzar la concentración máxima del fármaco (pico) (Tmax) del estudio después de una dosis única.
-La vida media de eliminación (T1/2) asociada con la pendiente terminal de una curva de concentración-tiempo semilogarítmica
- Concentración de predosis en plasma (Ctrough) medida al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario, tomada directamente antes de la siguiente administración del medicamento del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL -Cohorte HGG: evaluar la actividad antitumoral de dabrafenib en combinación con trametinib determinado mediante la tasa de respuesta global (ORR) de la terapia combinada mediante evaluación central independiente utilizando los criterios RANO.
-Cohorte LGG: Comparar la actividad antitumoral de la combinación de Dabrafenib con Trametinib con carboplatino y Vincristina, determinado mediante la tasa de respuesta global (ORR) mediante la evaluación de un comité central independiente utilizando los criterios RANO.

OBJETIVO SECUNDARIO - Cohorte HGG: Evaluar la ORR mediante la evaluación del investigador, la DOR, el TTR, el CBR, la PFS evaluadas tanto por el investigador como por el comité central independiente, así como la OS y la seguridad.
- Cohorte LGG: los objetivos secundarios relacionados con la eficacia en este estudio son comparar los dos grupos de tratamiento con respecto a la ORR evaluada por el investigador, la DOR, el TTR, la CBR) y la PFS evaluadas tanto por el investigador como por el comité central independiente, así como la (OS), la seguridad y los resultados reportados por el paciente (PRO).
Objetivos secundarios para ambas cohortes, tanto LGG como HGG:
-Evaluar la palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib y de la solución oral de trametinib.
-Caracterizar la farmacocinética de dabrafenib y sus metabolitos de trametinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN .En las primeras 32 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ORR: en las primeras 32 semanas de tratamiento
DOR: en el primer año de tratamiento
TTR: en el primer año de tratamiento
CBR: en las primeras 24 semanas de tratamiento
OS: 2 años desde la última dosis del paciente
PFS: en los 4 meses de tratamiento
- AUClast, AUCtau, Cmax, Tmax, Semivida de eliminación, Ctrough: durante el primer mes de tratamiento.
- AEs, SAEs, signos vitales, evaluaciones de laboratorio anormales, ECGs y ECOs: desde la primera dosis hasta el final del tratamiento (EOT).
- Tasa de respuesta global: durante las primeras 32 semanas de tratamiento.
- Palatabilidad de las formulaciones pediátricas: durante las primeras 5 semanas de tratamiento.
- PROMIS Parent Proxy scale: durante las primeras 32 semanas de tratamiento.
para mas información ver protocolo.

JUSTIFICACION El objetivo del estudio es averiguar si los fármacos dabrafenib y trametinib son seguros y beneficiosos en pacientes adolescentes y pediátricos . Los pacientes que participan en el estudio son pacientes diagnosticados de un tumor cerebral denominado glioma , ya sea de alto grado o bajo grado y cuyo tumor presenta una mutación llamada BRAFV600. Los pacientes con glioma de alto grado cuya enfermedad ha vuelto a aparecer o no responde a un tratamiento previo , son tratados con la combinación de los medicamentos dabrafenib y trametinib .
Los pacientes con glioma de bajo grado que no se pueden operar o su enfermedad no responde reciben o bien tratamiento de quimioterapia ( carboplatino y vincristina ) o la combinación de dabrafenib y trametinib. Si reciben tratamiento con quimioterapia (carbolatino y vincristina), posteriormente tienen la posibilidad de recibir dabrafenib con trametinib si su enfermedad empeora.
A todos los pacientes se les hará un seguimiento de supervivencia durante al menos dos años.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 25.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/12/2017. FECHA DICTAMEN 19/12/2017. FECHA INICIO PREVISTA 20/01/2018. FECHA INICIO REAL 14/02/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 15/11/2018.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/11/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica; Sala San Ildefonso. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 02/02/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 09/03/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: trametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Mekinist. CÓDIGO TMT212. DETALLE Enrolled patients will continue the treatment until disease progression or no longer receiving clinical benefit in the opinion of the investigator, death, or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS trametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: trametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO TMT212. DETALLE Enrolled patients will continue the treatment until disease progression or no longer receiving clinical benefit in the opinion of the investigator, death, or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS trametinib. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución oral. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. CÓDIGO DRB436. DETALLE Enrolled patients will continue the treatment until disease progression or no longer receiving clinical benefit in the opinion of the investigator, death, or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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