ESTUDIO EN FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE CRENEZUMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DE PRODRÓMICA O LEVE.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003288-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de Eficacia y Seguridad de Crenezumab en pacientes con Enfermedad de Alzheimer de Prodromica a leve.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO EN FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE CRENEZUMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DE PRODRÓMICA O LEVE.

INDICACIÓN PÚBLICA La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cronica neurodegenerativa que acaba en pérdida de memoria y discapacidad en otras funciones mentales importantes.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Alzheimer.

CRITERIOS INCLUSIÓN -50 a 85 años de edad, inclusive, en la selección
-40 a 120 kg de peso, inclusive
-Disponibilidad de un cuidador
-Dominio del idioma utilizado en el centro del estudio
-Disposición y capacidad para completar todos los aspectos del estudio (como RM, punción lumbar [si procede], genotipificación clínica y PET [si procede]); el paciente debe ser capaz de completar las evaluaciones solo o con la ayuda del cuidador
-Agudeza visual y auditiva adecuada, en opinión del investigador, suficiente para realizar las pruebas neuropsicológicas (se permiten las gafas y los audífonos).
-Para varones y mujeres: Usar metodos anticonceptivos adecuados o compromiso de no mantener relaciones sexuales durante al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
-Para varones solamente: Compromiso de no donar semen durante el tratamiento y al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
-Signos del proceso mórbido de la EA, mediante una evaluación positiva del amiloide en las concentraciones de A¿1¿42 en el LCR medidas con el sistema analítico Elecsys ¿-Amyloid(1-42) O en la PET del amiloide según la evaluación cualitativa en un laboratorio central de PET.
-Demostración de una función anormal de la memoria antes de la selección (hasta 4 semanas antes de empezarla) o en la selección
-Signos de deterioro retrospectivo confirmados mediante un formulario de verificación del diagnóstico.
-Síntomas leves, definidos por una puntuación ¿ 22 puntos en el MMSE en la selección y una CDR-GS de 0,5 o 1,0. El MMSE puede hacerse antes de la selección (hasta 4 semanas antes de empezarla) o durante la misma.
-Cumplimiento de los criterios clínicos esenciales del NIAAA para probable demencia por EA o EAp.
-Si el paciente está recibiendo medicamentos sintomáticos para la EA, la pauta posológica debe haberse mantenido estable durante 3 meses antes de la selección.
-La inclusión está sujeta a una revisión de los criterios clínicos en la selección.
-El paciente debe haber completado al menos 6 años de escolarización después de los 5 años de edad.
-Para el reclutamiento en la fase de extensión china, los pacientes deben tener su residencia en la República Popular de China.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Cualquier signo de un trastorno distinto de la EA que pueda afectar a la cognición
-Historia de cualquier enfermedad que pueda resultar en discapacidad cognitiva incluyendo:
¿ infecciones con secuelas neurológicas como sifilis
¿ trastornos autoinmunitarios sistémicos que puedan causar una enfermedad neurológica progresiva con déficit cognitivos asociados
¿Antecedentes de traumatismo grave del SNC (p. ej., contusión cerebral)
¿ Antecedentes o presencia de tumor intracraneal (p. ej., glioma)
-Antecedentes o presencia de una enfermedad vascular clínicamente evidente que podría afectar al encéfalo y que, en opinión del investigador, pueda afectar a la función cognitiva.
-Antecedentes o presencia de cualquier ictus con síntomas clínicos en los 2 años anteriores, o antecedentes documentados en los 6 últimos meses de un episodio agudo indicativo, en opinión del investigador, de un accidente isquémico transitorio.
-Presencia en la RM de cualquier ictus cortical con independencia de la edad.
-Antecedentes de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, depresión mayor o trastorno bipolar.
-Riesgo de suicidio en opinión del investigador
-Abuso o dependencia de alcohol o sustancias
-Incapacidad para tolerar los procedimientos de RM o contraindicación de la RM
-Signos en la RM de a) > 2 infartos lagunares, b) cualquier infarto territorial > 1 cm3 o c) cualquier lesión en la sustancia blanca que corresponda a una puntuación global de Fazekas de 3 que requiera al menos 1 lesión hiperintensa confluyente en la secuencia FLAIR y que tenga ¿ 20 mm en cualquier dimensión.
-Signos de más de 4 microhemorragias o zonas de hemosiderosis leptomeníngea (ARIA-H) en la revisión central
-Presencia de una vasculopatía cerebral importante en opinión del evaluador central de la RM.
-Pacientes con trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos/renales,infecciones y trastornos inmunitarios y trastornos metabólicos/endocrinos definidos en el protocolo
-Antecedentes de cáncer a no ser que se considera curado o que no es probable que precise tratamiento en los próximos 5 años.
-Concentraciones de ácido fólico o vitamina B12 en la selección que sean suficientemente bajas o se mantengan bajas en un nuevo análisis, de forma que la carencia contribuya al deterioro cognitivo.
-Hemoglobina A1c > 8% (se permitirá un nuevo análisis si está ligeramente elevada) o diabetes insulinodependiente mal controlada (incluidos los episodios de hipoglucemia).
-Mujer embarazada, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio.
-Acceso venoso periférico deficiente.
-Otras causas de discapacidad intelectual que puedan explicar los déficit cognitivos observados en la selección
-Apnea del sueño que requiere tratamiento u otras enfermedades respiratorias importantes que probablemente produzcan deterioro cognitivo.
-Anomalías clínicamente importantes en la sangre o la orina en la selección que se mantengan en un nuevo análisis.
-Alteración de la coagulación
-Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados o a proteínas de fusión.
-Cualquier otra enfermedad grave o inestable que, en opinión del investigador o el promotor, pueda progresar, reaparecer o cambiar en tal grado que suponga un riesgo especial para el paciente, sesgue la evaluación del estado clínico o mental del paciente en un grado significativo, dificulte la capacidad del paciente para someterse a las evaluaciones del estudio o precise el equivalente de unos cuidados en una residencia o un hospital
-Residencia en un centro especializado de enfermería, como una clínica de reposo o un centro de cuidados prolongados: Los pacientes que tengan que ingresar en uno de estos centros durante el ensayo podrán continuar en el estudio y ser objeto de un seguimiento de la eficacia y la seguridad, siempre que dispongan de un cuidador que cumpla los requisitos mínimos.

VARIABLES PRINCIPALES 1-Variación de los resultados generales, determinados mediante la CDR-SB, entre el momento basal y la semana 105.

VARIABLES SECUNDARIAS 1-Variación de la cognición, determinada mediante la ADAS-Cog-13, entre el momento basal y la semana 105.
2-Tiempo transcurrido hasta un deterioro clínicamente evidente
3-Variación de la gravedad de la demencia, determinada mediante la CDR-GS, entre el momento basal y la semana 105.
4-Variación entre el momento basal y la semana 105 del efecto en la cognición, evaluado con el MMSE.
5-Variación entre el momento basal y la semana 105 del efecto en la cognición, evaluado con la ADAS-Cog-12.
6-Variación entre el momento basal y la semana 105 del efecto en la cognición, evaluado mediante el tiempo transcurrido hasta un incremento de ¿ 4 puntos con respecto al momento basal en cualquier momento antes o en la semana 105 (es decir, empeoramiento) en la ADAS-Cog-13.
7-Efecto en la función, evaluado con la ADCS-iADL
8-Efecto en la función, evaluado con la puntuación total de la ADCS-ADL.
9-Efecto en el grado de dependencia derivado de la puntuación de la ADCS-ADL.
10-Efecto en la función, evaluado con la puntuación total del FAQ.
11-Efecto en los síntomas conductuales y neuropsicológicos de la EA, evaluado mediante el NPI-Q.
12-Efecto de crenezumab en la CDVRS, evaluado mediante la escala QOL-AD.
13-Efecto de crenezumab en la carga para el cuidador, evaluado mediante la escala ZCI-AD.
14-Efecto de crenezumab en los resultados de salud del paciente y el cuidador según el EQ-5D.
15-Incidencia de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos de especial interés, discontinuacionesde tratamiento debidas a acontecimientos adversos, anormalidades de imagen relacionadas con el amiloide y anormalidades de imagen relacionadas con el amiloide edema / efusión evaluada por RM.
16-incidencia de medidas de signos vitales anormales, resultados de laboratorio, evaluaciones de ECG, examenes físicos y neurologicos anormales
17-Cambios en las puntuaciones del CSSR-S desde basal a lo largo del tiempo
18-Incidencia de inmunogenicidad evidencida por anticuerpos a Crenezumab o a otros componentes del fármaco
19-Concentraciones séricas de Crenezumab (administrado a una dosis de 60 mg/kg IV)
20-Biomarcadores FD en plasma
21-Concentraciones Abeta en plasma
22-Biomarcadores de imagen
23- Medidas derivadas de RM a lo largo del tiempo tales como cambios volumetricos en todo el cerebro, ventriculos, hipocampo u otras estructuras.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de crenezumab en comparación con placebo determinados mediante la CDR-SB, entre el momento basal y la semana 105.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de crenezumab en comparación con placebo determinado mediante:
-Variación de la cognición, determinada mediante la ADAS-Cog-12, ADAS-Cog-13 y MMSE entre el momento basal y la semana 105.
-Tiempo transcurrido hasta un deterioro clínicamente evidente
-Variación de la gravedad de la demencia entre el momento basal y la semana 105.
-Efecto en la función, evaluado con la ADCS-ADL, ADCS-ADL subescala instrumental y FAQ.
-Efecto en los síntomas conductuales y neuropsicológicos de la EA
-Efecto de crenezumab en la CDVRS, en la carga para el cuidador y resultados de salud
-Evaluar la seguridad de crenezumab en comparación con placebo
-Determinar el perfil FC de crenezumab
-Investigar las relaciones exposición-respuesta en pacientes con EA de prodrómica a leve
-Evaluar el efecto de crenezumab en las variaciones de los marcadores en comparación con placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Momento basal (semana 1)y semana 105.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-6. Momento basal a semana 105
7-16. Hasta la semana 153 como máximo
17. Hasta la semana 105 como máximo
18. Hasta la semana 117 como máximo
19. Semanas 1,5, 13, 25, 37, 53, 77, 105 y 117
20-21. Momento basal (semanas -8 a -1), semanas 1, 5, 25, 53, 77, 105 y 117
22-23 Hasta la semana 105 como máximo.

JUSTIFICACION Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) se centran en el tratamiento sintomático con el objetivo de potenciar la función sináptica y cognitiva
Sin embargo, observaciones han relacionado la acumulación de péptidos A con la progresión en la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis sugiere que la superproducción de A o la incapacidad de limpiar de manera efectiva este péptido lleva a la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, actuar sobre A y después desplazar
A del cerebro es un acercamiento racional para modificar la progresión en enfermedad de Alzheimer.

Las consideraciones de eficacia que son clave para la selección de una molecula apropiada que actue sobre A¿incluyen la selección de anticuerpos monoclonales (AcM) que:

1) se uniese a varias formas potencialmente tóxicas de A,
2) disminuyese las concentraciones de A y la cantidad de placas de amiloide en el Sistema Nervioso Central (SNC)
3) aliviase los déficit conductuales en modelos animales preclínicos.

Tales criterios motivaron la elección de Crenezumab.

Los resultados de la fase II revelaron la ausencia de un efecto constante del tratamiento con la dosis inferior (300 mg SC c2s) y un efecto del tratamiento con la dosis superior (15 mg/kg IV c4s) que aumentaba en los pacientes con un Mini examen del estado mental (MMSE) de 22-26. Considerados en conjunto con el perfil de seguridad observado en el programa en fase II, estos datos apuntan a que no se había investigado plenamente el margen terapéutico. Por consiguiente, se propuso la utilización de una dosis superior (60 mg/kg IV c4s) en los estudios en fase III para obtener una eficacia mayor manteniendo un perfil favorable de beneficios y riesgos
Además, los avances recientes en esta materia en particular con los datos del AcM contra A aducanumab respaldan la idea de que son necesarias dosis superiores a las empleadas en los estudios en fase II finalizados para eliminar el amiloide y resultar eficaces en la población con enfermedad de.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 750.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/03/2017. FECHA DICTAMEN 02/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 02/02/2017. FECHA INICIO REAL 05/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/06/2020. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 30/01/2019. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA La decisión se tomó tras la revisión de los resultados de un análisis pre-planeado de futilidad en el estudio BN29552, que indicaba que era improbable que crenezumab cumpliera con el objetivo principal de cambio en la gravedad de la demencia según el CDR-Puntuación global desde la visita basal. No se observaron problemas de seguridad en este análisis y el perfil de seguridad general fue similar al observado en ensayos anteriores. FECHA FIN ANTICIPADA GLOBAL 31/05/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 12/05/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma, S.A., que representa en España a F. Hoffmann-La Roche LTD. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F.Hoffmann-La Roche Ltd. - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

CENTRO 3: CAE Oroitu

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO SAN MILLAN SAN PEDRO DE LA RIOJA

CENTRO 5: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 6: HOSPITAL LA MAGDALENA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DEL PERPETUO SOCORRO

CENTRO 8: POLICLÍNICA GIPUZKOA, S.A.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

CENTRO 11: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 12: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 13: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

CENTRO 15: HOSPITAL SANTA CATERINA-IAS

CENTRO 16: HOSPITAL VIRGEN DEL PUERTO

CENTRO 17: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARI GENERAL DE CATALUNYA

CENTRO 19: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 21: FUNDACIÓ ACE. INSTITUT CATALÁ DE NEUROCIENCIAS

CENTRO 22: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 23: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

CENTRO 24: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO crenezumab. CÓDIGO Ro 549-0245/F05. DETALLE 100 weeks (double-blind treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS crenezumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.