Estudio fase 2, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de asciminib oral añadido a imatinib frente a la continuación del tratamiento con imatinib frente a cambiar el tratamiento a nilotinib, en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) que han sido tratados previamente con imatinib y no han alcanzado respuesta molecular profunda.

Fecha: 2018-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001594-24.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de eficacia y de seguridad de asciminib en combinación con imatinib en pacientes con LMC-FC.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 2, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de asciminib oral añadido a imatinib frente a la continuación del tratamiento con imatinib frente a cambiar el tratamiento a nilotinib, en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) que han sido tratados previamente con imatinib y no han alcanzado respuesta molecular profunda.

INDICACIÓN PÚBLICA E.1.1.1: La leucemia mieloide crónica es un cáncer de la sangre caracterizado por una mutación genética (cromosoma Filadelfia) que produce la proliferación de glóbulos blancos en la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) que han sido tratados previamente con imatinib y no han alcanzado respuesta molecular profunda.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes elegibles para ser incluidos en este studio Deben cumplir los siguientes criterios:
1. El consentimiento informado firmado deberá obtenerse antes de la participación en el estudio.
2.Pacientes hombres o mujeres >= 18 años con un diagnóstico confirmado de LMC-FC definido como:
¿< 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea
¿< 30% blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea
¿< 20% de basófilos en sangre periférica
¿¿ 100x 109/L (>= 100,000/mm3) plaquetas
¿Sin evidencia de afectación leucémica extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia
3. Mínimo de dos años (24 meses de calendario) de tratamiento con imatinib en primera línea para la LMC-FC (los pacientes deberán recibir 400 mg de imatinib QD en la aleatorización y no haber cambiado la dosis en los últimos 3 meses).
4. Niveles de BCR-ABL1 > 0.01% en la IS y <= 1% en la IS en el momento de entrar en el estudio, confirmado con evaluación central en la selección; los pacientes no deberán haber alcanzado respuesta molecular profunda (RM4 en la IS) en ningún momento durante el tratamiento previo con imatinib.
5. Los pacientes deberán cumplir los siguientes valores de laboratorio antes de la aleatorización:
¿ -Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.5 x 109 L
¿ -Plaquetas >= 75 x 109/L
¿ -Hemoglobina >= 9 g/dL
¿ -Creatinina sérica (Crs) < 1.5 mg/dL
¿ -Bilirrubina total (BLT) <= 1.5 x límite superior de normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos con bilirrubina total <= 3.0 x LSN
¿ -Aspartato aminotransferasa (AST) <= 3.0 x LSN
¿ -Alanina aminotransaminasa (ALT) <= 3.0 x LSN
¿ -Fosfatasa alcalina (FA) <= 2.5 x LSN
6. Los pacientes deberán presentar los siguientes valores de laboratorio (¿ por debajo del límite de normalidad (LIN)) o corregidos para que se encuentren dentro de los límites de normalidad con suplementos antes de la aleatorización: potasio, magnesio, fósforo, calcio total (corregido para albúmina sérica).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para su inclusion en el studio.
1. El fallo durante el tratamiento con imatinib se define de acuerdo con los criterios de la European Leukemia Network (Baccarani et al 2013)
¿3 meses después del inicio de la terapia: Ninguna respuesta hematológica completa (RHC) y/ o > 95% Ph+
¿6 meses después del inicio de la terapia:niveles de BCR-ABL > 10% y/o > 35% Ph+
¿12 después del inicio de la terapia: proporción de BCR-ABL > 1% y/o > 0% Ph+
¿En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida de RHC, pérdida de RCC, pérdida confirmada de la RMM , mutaciones, anomalías cromosómicas clonales en células Ph+ (CCA/Ph+ )
2. Segunda fase crónica de LMC conocida después de la progresión previa a fase acelerada/crisis blástica (FA/CB).
3. Tratamiento previo con cualquier otro ITK que no sea imatinib.
4. Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el ECG que indiquen un riesgo significativo o de seguridad para los pacientes que participen en el estudio como:
-Antecedentes de infarto de miocardio (MI), angina de pecho, bypass coronario arterial por injerto (CABG) dentro de los 6 meses antes de la aleatorización
-Arritmias concomitantes clínicamente significativas, por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o de tercer grado clínicamente significativo sin un marcapasos.
-QTcF en reposo ¿450 ms (varones o ¿460 ms (mujeres) antes de la aleatorización.
-Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o de síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de lo siguiente:
a.Factores de riesgo de Torsades de Pointes incluyendo hipocalemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia sintomática/clínicamente significativa.
b.Medicación(es) concomitante(s) con un riesgo ¿conocido¿ de Torsades de Pointes según la qtdrugs.org que no puedan ser suspendidas o sustituidas por medicación alternativa segura.
c.Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
5. Enfermedad clínica concurrente incontrolada y/o severa que, a juicio del investigador, pudiese causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo (por ejemplo, diabetes incontrolada, infección activa o incontrolada, hiperlipidemia incontrolada clínicamente significativa y niveles elevados de amilasa sérica).
6. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año previo a la aleatorización, antecedentes clínicos previos de pancreatitis crónica o antecedentes de enfermedad hepática crónica o aguda.
7. Antecedentes de enfermedad hepática crónica o aguda.
8. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas dentro de los 3 años antes de la aleatorización con excepción de cáncer cutáneo de células basales, cáncer de próstata indolente y carcinoma in situ tratado curativamente.
9.Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por virus de la hepatitis B (VHB) o infección por virus de la hepatitis C (VHC). Se realizará la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb ) a la entrada en el estudio.
10.Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico).
11.Tratamiento con medicaciones que cumplan uno de los siguientes criterios y que no puedan ser suspendidas o cambiadas a una medicación diferente por lo menos una semana antes del inicio del tratamiento y durante el estudio:
¿Inductores potentes o inhibidores de CYP3A
¿Sustratos de CYP3A4/5, con estrecho índice terapéutico
12.Los pacientes deberán evitar el consumo de pomelo, naranjas de Sevilla o productos que contengan el zumo de estas frutas durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de las medicaciones del estudio, debido al potencial de interacción de CYP3A4 con las medicaciones del estudio. Se permite el zumo de naranja normal
13. Historia de hipersensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio o sus excipientes o a fármacos de la misma clase.
14.Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días antes de la aleatorización o dentro de 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo
15.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante 14 días después de finalizar la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
Ver seccion 5.2 del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de Respuesta molecular RM4.5 a las 48 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de Respuesta molecular RM4.5 a las 48 semanas.
Diferencia en la tasa de RM4.5 a las 48 semanas.
Tasa de RM4.5 a las 96 semana.s
Tasa de RM4.5 a las 48 y a las 96 semanas.
RM4.5 prolongada a las 96 semanas.
Tiempo hasta la RM4.5.
Frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos (AAs), cambios en los valores de laboratorio, anomalías en los ECGs y en las constantes vitales clínicamente notables
Concentraciones en plasma de asciminib e imatinib cuando se administran en combinación. Los parámetros de PK incluyen pero no están limitados a Cmax, Tmax, Cmin, AUClast y AUCtau.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar si asciminib 40 mg, administrado una vez al día (QD) + imatinib 400 mg QD o asciminib 60 mg QD + imatinib 400 mg QD resulta más eficaz que la continuación del tratamiento con imatinib.

OBJETIVO SECUNDARIO -Calcular la eficacia del cambio a nilotinib
-Calcular la diferencia en la eficacia entre asciminib 60 mg + imatinib y el cambio a nilotinib
-Calcular la diferencia en la eficacia entre asciminib 40 mg + imatinib y el cambio a nilotinib
-Evaluar parámetros adicionales de la eficacia de:
a. asciminib 60 mg añadido a imatinib frente a continuar con imatinib o cambiar a nilotinib,
b. asciminib 40 mg añadido a imatinib frente a continuar con imatinib o cambiar a nilotinib,
-Caracterizar el perfil de seguridad y de tolerabilidad de asciminib 60 mg o 40 mg + imatinib frente a continuar con imatinib o cambiar a nilotinib
-Evaluar el perfil farmacocinético de asciminib 60 mg o 40 mg e imatinib cuando se administran en combinación.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 48 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las evaluaciones se realizan para cada parámetro según las visitas indicadas en el esquema de visitas. Para obtener más información, consulte la tabla visitas de evaluación 8-1 y 8-2 del protocolo.

JUSTIFICACION La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad no hereditaria que se caracteriza por un aumento anormal de los glóbulos blancos en la sangre del enfermo. Supone el 15% de todas las leucemias y su indecencia es de 1,6 a 2 casos por cada 100.000 habitantes/año. Para los pacientes que tengan esta enfermedad en fase crónica, el tratamiento standard está basado en inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) como los conocidos imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib y bosutinib, lo que supone una supervivencia cercana a la población general. Las guías de tratamiento actuales recomiendan el tratamiento continuado con este tipo de terapia, pero en determinados pacientes que mantienen la respuesta adecuada es posible parar el tratamiento.
Para llegar a ese objetivo, este ensayo propone evaluar si la combinación de asciminib imatinib es más eficaz que imatinib en monoterapia o nilotinib, con el objetivo de evaluar si puede aumentar la probabilidad de alcanzar una respuesta molecular profunda en el paciente que permita considerar la interrupción del tratamiento. Además, se evaluará el impacto global de los efectos secundarios del tratamiento para cada grupo de tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 21/09/2018. FECHA DICTAMEN 16/09/2018. FECHA INICIO PREVISTA 25/09/2018. FECHA INICIO REAL 16/10/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo). TELÉFONO +34 90 0353036. FAX +34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 15/10/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 04/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/12/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ASCIMINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO ABL001. DETALLE All subjects will be given the opportunity to receive study treatment until the date that corresponds to 96 weeks after the last randomized subject receives the first study treatment dose. PRINCIPIOS ACTIVOS ASCIMINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna. NOMBRE CIENTÍFICO Tasigna. CÓDIGO AMN107. DETALLE All subjects will be given the opportunity to receive study treatment until the date that corresponds to 96 weeks after the last randomized subject receives the first study treatment dose. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 3: imatinib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Glivec. NOMBRE CIENTÍFICO Glivec. CÓDIGO STI571. DETALLE All subjects will be given the opportunity to receive study treatment until the date that corresponds to 96 weeks after the last randomized subject receives the first study treatment dose. PRINCIPIOS ACTIVOS imatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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