Ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dicloruro de radio-223 en comparación con un placebo cuando se administra a sujetos con cáncer de mama metastásico negativo para HER2, positivo para los receptores hormonales y con metástasis óseas tratadas con hormonoterapia de base.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002113-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de dicloruro de radio-223 frente a placebo y hormonoterapia como tratamiento de base en sujetos con cáncer de mama metastásico predominantemente en hueso, negativo para HER2 y positivo los para receptores hormonales.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dicloruro de radio-223 en comparación con un placebo cuando se administra a sujetos con cáncer de mama metastásico negativo para HER2, positivo para los receptores hormonales y con metástasis óseas tratadas con hormonoterapia de base.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de mama que ha diseminado a huesos, tratado con tratamiento hormonal estándar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama negativo para HER2 y positivo los para receptores hormonales y con metástasis óseas, que están recibiendo hormonoterapia de base.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber otorgado CI por escrito. Las ptes deben ser capaces de entender y estar dispuestas a firmar el CI por escrito. Antes de llevar a cabo ningún procedimientos específicos del estudio, debe obtenerse un CI firmado
2. Disponer de documentación de confirmación histológica o citológica del diagnóstico de adenocarcinoma de mama positivo para receptores de estrógenos y negativo para HER2. Un laboratorio acreditado o aprobado por el MoH debe determinar presencia o ausencia de HER2 mediante (IHQ), h (FISH) o (CISH) u otro método validado de hibridación in situ para la detección de la expresión del gen HER2
3. Los tumores (primarios o metastásicos) deben ser ER+, definidos como presencia de >= 10 % de núcleos tumorales positivos en muestra analizada. Son idóneas ptes ER+/positivas para receptor de progesterona (PR+), R+/negativas para receptor de progesterona (PR-), no lo son ptes con enfermedad negativa para receptores de estrógenos (ER-)/PR+ and ER-/PR-
4. Ser mujer (>= 18 años de edad) con cáncer de mama metastásico no susceptible de tto curativo por cirugía o radioterapia. Las fértiles y sus parejas masculinas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tto y hasta 6 meses tras ttocon dicloruro de radio-223/placebo
5. Documentación de menopausia: son idóneas mujeres pos- o premenopáusicas
- Las premenopáusicas, y las sometidas a irradiación ovárica o tto simultáneo con un agonista/antagonista de la LH-RH deben obtener resultado negativo en prueba de embarazo en seleccion y aceptar usar un método anticonceptivo adecuado según lo recomienden los médicos que las tratan
- El estado posmenopáusico se define por:
- >= 55 años de edad y un año o más de amenorrea
- < 55 años de edad y un año o más de amenorrea, con resultado de análisis de estradiol en plasma o suero < 20 pg/ml en 7 anteriores a aleatorización
- ovariectomía bilateral
6. Ser Ptes con enfermedad preponderantemente ósea (con o sin metástasis en tejidos blandos, incl ganglios linfáticos) con al menos 2 metástasis óseas identificadas en visita inicial mediante centelleografía ósea y confirmadas por TC/RM. Se permite presencia de metástasis en tejidos blandos (piel, tejido subcutáneo, músculo, grasa o ganglios linfáticos)
7. Enfermedad mensurable o no mensurable (pero evaluable radiológicamente) según RECIST v1.1. Debe evaluarse toda la carga de enfermedad en visita inicial por TC o RM de tórax, pelvis y abdomen, y campos adicionales según necesario
8. Las ptes deben haber recibido al menos 1línea de hormonoterapia para su enfermedad metastásica
9. Ptes que sean idóneas para continuar con el tto endocrino habitual con alguno de los siguientes agentes, administrados como 2ª línea o posterior de hormonoterapia para enfermedad metastásica:
- Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, como tamoxifeno y toremifeno
- Inhibidores no esteroideos de la aromatasa, como el anastrozol y el letrozol
- Inhibidores esteroideos de la aromatasa, como el exemestano
- Reguladores a la baja de los receptores estrogénicos, como el fulvestrant.
10. Las ptes no deben haber experimentado más de 2 SRE antes de incorporación al estudio, definidos como: radioterapia con haz externo para dolor óseo, fractura ósea patológica (excepto traumatismos importantes), compresión de médula espinal y/o procedimiento quirúrgico ortopédico. No se permite incorporación de ptes sin SRE anteriores
11. Las ptes deben estar en tto con bisfosfonatos o denosumab y haber estado bajo ese tto durante al menos 1 mes antes de iniciar tto estudio
12. Relacionados con las lesiones óseas Cáncer de mama asintomático o ligeramente sintomático.
13. Estado funcional de 0 o 1, ECOG
-Esperanza de vida >=6 meses
-Requisitos de laboratorio:
_Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 × 109/l
_Recuento de plaquetas >=100 × 109/l sin transfusión de plaquetas en 4 semanas antes a aleatorización
_Hemoglobina >=9,0 g/dl (90 g/l; 5,6 mmol/l) sin transfusión ni eritropoyetina en 4 semanas antes a selección
_Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN del centro (excepto en ptes con enfermedad de Gilbert documentada)
_AST y ALT <=2,5 × LSN del centro Los valores de AST y ALT superiores al LSN no deben estar relacionados con las metástasis hepáticas
_Creatinina <=1,5 × LSN
_Velocidad de filtración glomerular calculada >= 60 ml/m/1,73 m2 de según fórmula abreviada Modificación de dieta en nefropatía
_INR del tiempo de protrombina y TTP o TTP activada <= 1,5 × LSN en entrada en el estudio. Se permitirá participar a ptes tratadas con warfarina, heparina, enoxaparina, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán o ácido acetilsalicílico (ej.<= 100 mg /día) si no hay anomalías subyacentes en parámetros de coagulación según antecedentes. Se requerirá evaluación semanal del INR/TTP hasta que se estabilicen los anticoagulantes que requieren su monitorización según la ficha técnica local
_Albúmina sérica > 30 g/l
16. Poder tragar los medicamentos por vía oral.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Las pacientes idóneas para participar no deben presentar ninguno de los criterios de exclusión que se mencionan a continuación:

1. Cáncer de mama positivo para HER2 (IHQ=3+, FISH/CISH/otro método de ISH validado positivo); presencia de HER2 dudosa o desconocida.
Nota: No puede incluirse a las pacientes con resultados 3+ por IHQ, independientemente de sus resultados por FISH/CISH/otro método de ISH validado , ni a las que obtengan resultados positivos por FISH/CISH/otro método de ISH validado , independientemente de los resultados de IHQ. No son idóneas las pacientes con resultados 2+ por IHQ si no se dispone de un resultado negativo por FISH/CISH/otro método de ISH validado para la detección de la expresión del gen HER2.
2. Pacientes consideradas por el médico tratante como candidatas apropiadas para el tratamiento con everolimús como el tratamiento actual para su cáncer de mama metastásico.
3. Pacientes con alguno de los siguientes tumores malignos:
- Cáncer de mama inflamatorio
- Cáncer de mama bilateral o antecedentes de 2 tumores de mama diferentes
4. Antecedentes y/o presencia de metástasis viscerales confirmadas
5. Se excluirá a las pacientes que hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica o aquellas a las que el investigador que las trata considere candidatas adecuadas para la quimioterapia como tratamiento actual para el cáncer de mama metastásico. Es aceptable la quimioterapia administrada en el contexto adyuvante/neoadyuvante, siempre y cuando se haya administrado al menos 1 año antes de la incorporación al estudio.
6. Las pacientes con algún tipo de cáncer no tratado anterior o simultáneo que sea diferente del cáncer en estudio, ya sea por su localización primaria o por su histología, excepto el carcinoma basocelular tratado o los tumores superficiales de vejiga (Ta y Tis, American Joint Committee on Cancer, 7.ª edición). Se permiten pacientes que hayan sobrevivido a un cáncer tratado curativamente y sin evidencias de enfermedad durante más de 3 años. Todos los tratamientos antineoplásicos deben haber finalizado al menos 3 años antes de la incorporación al estudio (es decir, de la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado).
7. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o antecedentes de ellas, o con enfermedad leptomeníngea: las pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una exploración por TC con contraste o una RM de cerebro en los 28 días anteriores a la aleatorización, para excluir las metástasis cerebrales activas. No es necesario obtener imágenes del sistema nervioso central por ningún otro motivo.
8. Compresión de la médula espinal inminente o confirmada sin tratar según los hallazgos clínicos y/o la RM. Después del tratamiento de la compresión de la médula espinal, es posible que la paciente resulte idónea si se cumplen todos los demás criterios de idoneidad.
9. Tratamiento anterior con dicloruro de radio-223.
10. Radioterapia externa hemicorporal anterior. Se admiten pacientes que hayan recibido otros tipos de radioterapia externa previa, siempre que se evalúe la función de la médula ósea y reúna los requisitos del protocolo en cuanto a la hemoglobina y el recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas.
11. Radioterapia sistémica anterior con estroncio-89, samario-153, renio-186 o renio-188.
12. ECOG status >=2.
13. Transfusiones de sangre, de plaquetas o uso de eritropoyetina en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
14. Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de las colonias de granulocitosmacrófagos el factor estimulante de las colonias de granulocitos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
15. El protocolo no permite el tratamiento con un medicamento en fase de investigación ni ningún tratamiento antineoplásico en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
16. Afecciones crónicas asociadas al crecimiento óseo anómalo no neoplásico (por ejemplo, enfermedad ósea de Paget confirmada).
17. Alguna otra enfermedad o afección médica grave como, por ejemplo, entre otras:
- Alguna infección no controlada
- Insuficiencia cardíaca NYHA de clase III o IV
- Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
- Displasia de médula ósea
18. Asignación anterior a tratamiento en este estudio.
19. Mujeres en periodo de lactancia.
20. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier excipiente del dicloruro de radio-223
21. Presencia conocida de osteonecrosis de la mandíbula

Se aplican todos los criterios específicos de las fichas técnicas locales para la pauta de atención con hormonoterapia, así como con denosumab y bisfosfonatos. Las pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con los requisitos locales de la pauta de atención.

VARIABLES PRINCIPALES - Supervivencia sin acontecimientos óseos sintomáticos (SSE-FS).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. SG
2. El tiempo transcurrido hasta el uso de opiáceos para el dolor neoplásico
3.El tiempo transcurrido hasta la progresión del dolor
4.El tiempo transcurrido hasta el uso de quimioterapia citotóxica
5. SSPr
6.La seguridad, a corto y a largo plazo, incluidos nuevos procesos malignos y la reserva hematopoyética para la tolerabilidad de la quimioterapia posterior.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia y la seguridad del dicloruro de radio-223 en sujetos con cáncer de mama negativo para el receptor del factor de crecimiento 2 (negativo para HER2), positivo para los receptores hormonales y con metástasis óseas, que están recibiendo hormonoterapia de base.

OBJETIVO SECUNDARIO N/A.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN (1) Un SSE durante el estudio, que se define como:

a. el uso de EBRT para aliviar los síntomas en los huesos

b. la aparición de nuevas fracturas óseas patológicas sintomáticas (vertebrales o no)

c. la aparición de compresión de la médula espinal

d. una intervención quirúrgica ortopédica relacionada con el tumor

(2) Muerte por cualquier causa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Tiempo (dias) transcurrido desde aleatorización hasta el muerte por cualquier causa
2. El tiempo transcurrido desde fecha de aleatorización hasta fecha uso de opiáceos
3.El tiempo transcurrido desde aleatorización hasta fecha que la paciente experimenta progresión del dolor segun WPS
4. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de primer quimioterapia citotóxica
5. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de confirmación de la progresión radiológica en tejidos blandos , vísceras o hueso, o muerte ( si muerte ocurre antes de la progresión )
6. A revisarse durante todo el desarollo del estudio.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad del dicloruro de radio 223 en pacientes con cáncer de mama negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (negativo para HER2), positivo para los receptores hormonales y con metástasis óseas, que están recibiendo hormonoterapia de base.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 227.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/11/2014. FECHA DICTAMEN 13/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 10/02/2015. FECHA INICIO REAL 29/10/2015. FECHA FIN ESPAÑA 03/07/2019. FECHA FIN GLOBAL 13/08/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR - D-51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer AG. PAIS Alemania.

CENTROS

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MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xofigo. NOMBRE CIENTÍFICO Radium-223 dichloride. CÓDIGO BAY88-8223. DETALLE Every 4 weeks for 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Radium-223 dichloride. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC V10XX03 - RADIO 223 DICLORURO (223RA).

Fuente de datos: REEC.