Estudio de como la medicación puede tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieran diálisis.

Fecha: 2013-12. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002682-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de como la medicación puede tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieran diálisis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico aleatorizado de fase 2B, de rango de dosis, ciego, de grupos paralelos, controlado con fármaco activo, para evaluar la relación dosis-respuesta de GSK1278863 durante las 4 primeras semanas de tratamiento, y evaluar la seguridad y eficacia de GSK1278863 durante 24 semanas, en pacientes con anemia asociada a enfermedad renal crónica que requieren hemodiálisis y que hasta ahora recibían eritropoyetina humana recombinante.

INDICACIÓN PÚBLICA Anemia asociada a enfermedad renal crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Anemia asociada a enfermedad renal crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Podrán participar los sujetos que cumplan todos los criterios de inclusión siguientes.
Criterios generales (solo en la verificación de la semana 4)
1. Edad: >18 años.
2. Sexo: varones y mujeres.
- Mujeres: si son capaces de procrear, deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.5 desde la selección hasta el final de la visita de seguimiento; O no tener capacidad de procrear, lo que se define como una mujer premenopáusica con una ligadura de trompas, una histerectomía o una ovariectomía documentadas; O ser postmenopáusica, lo que se define como 12 meses de amenorrea espontánea [los casos dudosos se confirmarán con una muestra de sangre con valores simultáneos de folitropina (FSH) de 23,0-116,3 UI/l y estradiol de <10 pmol/l]. A las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuya situación menopáusica esté en duda se les exigirá utilizar los métodos anticonceptivos indicados en caso de desear continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación postmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de THS, deberán transcurrir al menos 2 semanas entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la posología del THS. Tras la confirmación de la situación postmenopáusica, podrán reanudar el THS durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.
3. QTc: QTcB < 470 ms o QTcB < 480 ms en los pacientes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio de inclusión basado en el QTc si el sujeto tiene un ritmo de marcapasos predominante.
Criterios relacionados con la NC
4. Frecuencia de la diálisis: En hemodiálisis (HD) de tres a cinco veces por semana durante al menos 4 semanas desde antes de la selección en la semana 4 hasta la semana 4.
NOTA: Se permiten los métodos combinados de hemofiltración (HF) o ultrafiltración (UF) con la HD. Sin embargo, el tipo de diálisis (HD, hemodiafiltración (HDF) o UF) no debe cambiar durante el estudio.
5. Idoneidad de la diálisis: un Kt/Vurea monocompartimental de ?1,2, basado en un valor histórico obtenido durante el mes anterior para garantizar que la diálisis es suficiente. Si el Kt/Vurea se desconoce, se usará una media de los 2 últimos valores de la tasa de reducción de la urea (TRU) de al menos el 65%.
NOTA: Solo es necesaria la confirmación en la semana 4.
6. Hemoglobina: Hb basal de 9,0-11,5 g/dl, como se indica en la sección 4.2 (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 2 semanas).
7. Dosis estable de rhEPO: uso de la misma rhEPO (epoetinas o sus biosimilares, o darbepoetina), con dosis totales semanales que no varíen en más de un 50% durante las 4 semanas previas a la semana 4. El día 1 (aleatorización), se confirmará que las dosis totales semanales no variaron en más de un 50% durante el periodo de selección.
8. Tratamiento de reposición de hierro: Los sujetos pueden recibir suplementos de hierro en dosis de mantenimiento estables por vía oral o IV (<100 mg/semana). Si los sujetos reciben hierro por vía oral o IV, las dosis deberán permanecer estables durante las 4 semanas previas a la semana 4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios relacionados con la NC:
1. Modalidad de diálisis: cambio previsto de la HD por la diálisis peritoneal dentro del periodo del estudio.
2. Trasplante renal: trasplante renal preventivo o programado.
3. Dosis alta de rhEPO: dosis de epoetina de ?360 UI/kg/semana por vía IV o ?250 UI/kg/semana por vía subcutánea (s.c.) o dosis de darbepoetina de ?1,8 ?g/kg/semana por vía IV o s.c. en las 8 semanas previas y hasta el día 1 (aleatorización).
4. Mircera: uso de Mircera en las 8 sem. previas y hasta el día 1.
Criterios basados en análisis clínicos (solo verificación en la sem.4):
5. Vitamina B12: igual o inferior al límite inferior del intervalo de referencia (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 8 sem).
6. Folato: <2,0 ng/ml.
7. Ferritina: <100 ng/ml.
8. Saturación de transferrina (SATT): fuera del intervalo de referencia.
Criterios relacionados con enfermedades cardiovasculares:
9. Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: en las 8 sem. previas a la selección y hasta el día 1.
10. Ictus o accidente isquémico transitorio: en las 8 sem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
11. Insuficiencia cardíaca:
- Insuficiencia cardiaca de clase III/IV, según el sistema de clasificación funcional de la NYHA, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
- Insuficiencia cardiaca derecha sintomática, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
12. Hipertensión: definida por unos valores previos a la diálisis (sem. 4, día 1) de PAD >100 mm Hg o PAS >170 mm Hg.
13. Enfermedad trombótica: antecedentes de enfermedad trombótica, excepto trombosis de vías vasculares, en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios relacionados con otras enfermedades:
14. Enfermedad oftalmológica: cumplimiento de cualquier criterio de exclusión oftalmológico en la exploración ocular de la selección, como se describe en la sección 11.6.
15. Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa, capaz de influir en la eritropoyesis, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
16. Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las de las plaquetas, los leucocitos y los eritrocitos, trastornos de la coagulación o cualquier otra causa de anemia, distinta de la nefropatía, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
17. Hepatopatía: hepatopatía actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o la colelitiasis asintomática) o indicios de anomalías en las pruebas de función hepática de la selección (ALT o AST >,0 x LSN o bilirrubina total >1,5 x LSN), u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impidan la participación del paciente en el estudio.
NOTA: Los sujetos con hepatitis B o hepatitis C son elegibles siempre que no se cumplan estos criterios de exclusión.
18. Cirugía mayor: cirugía mayor (excluida la de accesos vasculares) en las 8 sem. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o programada durante el estudio.
19. Transfusión: transfusión de sangre en las 8 sem. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o prevista en algún momento durante el estudio.
20. Hemorragia digestiva: indicios de úlcera péptica, duodenal o esofágica sangrante activa O BIEN hemorragia digestiva clínicamente importante en las 8 sem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
21. Infección aguda: signos clínicos de infección aguda o antecedentes de infección con necesidad de antibióticos IV en las 8 ssem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
NOTA: se permiten los antibióticos IV como profilaxis.
22. Tumores malignos: sujetos con antecedentes de tumores malignos en los 5 años previos, en tratamiento antineoplásico o con marcados antecedentes familiares de cáncer, a excepción del carcinoma espinocelular o basocelular de la piel que se haya tratado definitivamente antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Medicación concomitante y otros criterios relacionados con el PEI:
23. Reacciones alérgicas graves: antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave, o de hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación (véase en el MI de GSK1278863 la lista de excipientes [documento de GlaxoSmithKline número RM2008/00267/05]).
24. Medicamentos y suplementos: uso de cualquier fármaco, de venta con o sin receta, o suplemento alimentario que esté prohibido (véanse los detalles en la sección 5.7.2) desde la selección de la sem. 4 hasta la visita de seguimiento.
25. Exposición previa a productos en investigación: el sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación en los 30 días previos a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios generales relacionados con la salud:
(ver Sección 4.5 Criterios de exclusión del Protocol para más detalle).

VARIABLES PRINCIPALES Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 4.

VARIABLES SECUNDARIAS - Concentración de la Hb en la semana 24.
- Porcentaje de tiempo dentro, por debajo y por encima del intervalo deseado entre las semanas 20 y 24.
- Número (%) de sujetos con Hb en el intervalo deseado en la semana 24.
- Número (%) de sujetos que alcanzan los criterios predefinidos de interrupción basados en la Hb.

OBJETIVO PRINCIPAL Caracterizar la relación dosis-respuesta entre GSK1278863 y la Hb en la semana 4.

OBJETIVO SECUNDARIO - Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr un valor Hb en el intervalo deseado (10,0 a 11,5 g/dl).
- Caracterizar el efecto de GSK1278863 sobre las medidas del metabolismo y la utilización del hierro, los índices de hematopoyesis, la EPO y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
- Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional en equilibrio estacionario de GSK1278863 y sus metabolitos.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de GSK1278863 tras su administración una vez al día (1 v/d) durante 24 semanas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 4.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 24.

JUSTIFICACION La anemia es una complicación frecuente de la nefropatía crónica (NC). La causa de la anemia en esta población es multifactorial: déficit absoluto o relativo de EPO, menor disponibilidad de hierro por la inflamación crónica o alguna infección aguda y pérdida de sangre de origen digestivo. La anemia se exacerba aun más por la menor supervivencia de los eritrocitos en relación con el medio urémico y el procedimiento de hemodiálisis.
Los actuales tratamientos de la anemia en la NC son los suplementos de hierro (intravenoso y/u oral), el uso de estimulantes de la eritropoyesis (FEE) ?como la eritropoyetina humana recombinante (rhEPO)? y las transfusiones de sangre. Aunque los tratamientos existentes son útiles y eficaces en el tratamiento de la anemia, cada uno de ellos tiene limitaciones importantes.
Los inhibidores de la prolil-hidroxilasa (IPH) del factor inducible por hipoxia (HIF), como GSK1278863, son un grupo terapéutico nuevo para el tratamiento de la anemia de la NC. Estas moléculas estimulan la eritropoyesis a través de la inhibición de las enzimas del dominio HIF-prolil-hidroxilasa (PHD 1, PHD2, PHD3).
Los IPH-HIF podrían tener varias ventajas importantes sobre la rhEPO y otros FEE. Son medicamentos orales y, por tanto, carecen de los riesgos asociados a las inyecciones. Asimismo, no precisan cadenas de frío para su conservación, lo que los hace más viables en las regiones donde dichas cadenas de frío suponen un problema.
Este estudio pretende evaluar la relación dosis-respuesta de GSK1278863 durante las 4 primeras semanas de tratamiento y evaluar la seguridad y la eficacia de GSK1278863 durante 24 semanas para mantener el nivel de Hb en sujetos dependientes de hemodiálisis (DHD) con anemia asociada a nefropatía crónica (NC) que hasta ahora recibían una dosis estable de rhEPO. Se espera que los datos generados permitan seleccionar las dosis iniciales y optimizar las pautas de ajuste posológico de cara a los ensayos clínicos de fase 3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 176.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/12/2013. FECHA DICTAMEN 09/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2013. FECHA INICIO REAL 20/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 28/01/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M. 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials Helpdesk. TELÉFONO +44 0208 990 44 66. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 3: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA (*). LOCALIDAD CENTRO SAN SEBASTIÁN DE LOS REYES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO ALCALÁ DE HENARES. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: None

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GSK1278863. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS None. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: DARBEPOETIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS DARBEPOETIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: epoetina

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO epoetina. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS epoetina. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.