Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de una única infusión de bezlotoxumab (MK-6072, anticuerpo monoclonal humano frente a la toxina B de C. difficile) en niños y adolescentes de 1 a menos de 18 años que reciben tratamiento antibacteriano para la infección por C. difficile (MODIFY III).

Fecha: 2017-10. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000070-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Belotoxumab (MK6072) en comparación con placebo en niños con diarrea por infección de Clostridium Difficile (ICD).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de una única infusión de bezlotoxumab (MK-6072, anticuerpo monoclonal humano frente a la toxina B de C. difficile) en niños y adolescentes de 1 a menos de 18 años que reciben tratamiento antibacteriano para la infección por C. difficile (MODIFY III).

INDICACIÓN PÚBLICA Diarrea causado por Clostridium Difficile.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Prevención de la recurrencia de la infección por C. difficile ( ICD).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. En el momento de la selección, el participante:
A) Tiene ICD presunta o confirmada, según los indicios siguientes: 1. ha sufrido un cambios en sus deposiciones habituales durante 2 o más días naturales, con diarrea acuosa (para participantes con pañales u otro tipo de dispositivo de recogida de las deposiciones) o al menos 6 DS (p. ej., que adopta la forma del recipiente o los tipos 5, 6 o 7 de la escala de heces de Bristol) en un período de 48 horas, y 2. ha producido una muestra de heces que ha dado positivo para C. difficiletoxígena según los criterios diagnósticos locales.
B) Está recibiendo o tiene previsto recibir un ciclo de 10 a 21 días de tratamiento antibacteriano para la ICD, que se define como vancomicina oral, metronidazol oral o fidaxomicina oral. Además, se puede administrar metronidazoli.v. de forma concomitante con vancomicina oral o fidaxomicina oral.
2. En el momento de la aleatorización/infusión de estudio, el participante: a) tiene un diagnóstico de ICD confirmado por un análisis que detecta la presencia de la toxina de C. difficile en las heces y b) todavía está recibiendo tratamiento antibacteriano para la ICD.
3. Participantes de ambos sexos y de cualquier raza, de 1 a menos de 18 años de edad en el momento de la aleatorización.
4. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el protocolo O b) Es una MEF que se compromete a seguir las indicaciones sobre anticoncepción que se indican en el protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
5. El participante (o su representante legal [RL] cuando proceda) otorga su
Consentimiento /asentimiento informado por escrito para el ensayo. El participante o su RL también pueden otorgar su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras (FBR).No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
6. El participante deberá ser capaz de cumplir los calendarios de visitas del estudio.
7. El participante y/o sus padres o cuidadores deben ser capaces de leer, comprender y cumplimentar el diario.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El participante tiene una enfermedad diarreica crónica no controlada como, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o una afección que hace que habitualmente haga 3 o más DS en 24 horas. Los participantes con antecedentes de EII controlados (es decir, que no han tenido diarrea activa/DS reciente antes del episodio actual de ICD) podrán participar si, en opinión del investigador, es más probable que los síntomas se deban a una ICD que a una reagudización de la EII.
2. Participante para quien, en el momento de la aleatorización, el ciclo previsto del tratamiento antibacteriano para la ICD es de más de 21 días.
3. El participante ha recibido algún tratamiento o se ha sometido a algún procedimiento de los que se recogen en el protocolo en el margen de tiempo de exclusión indicado.
4. El participante ha participado anteriormente en este ensayo, ha recibido anteriormente bezlotoxumab, ha recibido un Acm experimental contra la toxina B de C. difficile o ha recibido una vacuna contra C. difficile o sus toxinas.
5. El participante ha recibido un fármaco experimental en los 30 días previos o está participando o tiene previsto participar en cualquier otro ensayo clínico con un fármaco experimental durante el período del ensayo de 12 semanas.
6. El participante tiene una esperanza de vida inferior a 72 horas.
7. El participante tiene algún otro proceso que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad o los derechos del participante, haría improbable que el participante completara el ensayo o confundiría los resultados del ensayo.
8. El participante o un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) forman parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Farmacocinética: Se determinará el AUC0-inf de cada cohort de edad a partir de los datos de concentración sérica de bezlotoxumab.
2. Seguridad: Proporción de participantes con algún AA y proporción de participantes con una suspensión debida a un AA a lo largo de las 12 semanas siguientes a la infusión.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
1) Proporción de participantes que presenta recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguiente a la infusión de la medicación del estudio.
2) Proporción de participantes con respuesta clínica mantenida a lo largo de un período de 12 semanas.
3) Proporción de participantes que presenta una recurrencia de la ICD y proporción de participantes que alcanza una respuesta clínica mantenida en las 12 semanas siguientes a la infusión de la medicación del estudio en la subpoblación de participantes con riesgo alto de recurrencia de la ICD.
Seguridad:
4) Proporción de participantes que presenta una o más reacciones relacionadas con la infusión en las 24 horas siguientes al comienzo de la infusión.
Inmunogenicidad:
5) Proporción de participantes con anticuerpos séricos frente a bezlotoxumab aparecidos con el tratamiento durante las 12 semanas siguientes a una única dosis de bezlotoxumab.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Caracterizar la FC de bezlotoxumab en dos cohortes de edad (cohorte de edad 1: 12 a menos de 18 años; cohorte de edad 2: 1 a menos de 12 años) de participantes pediátricos para respaldar la selección de la dosis en esta población.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una única infusión de bezlotoxumab en comparación con una única infusión de placebo a lo largo de un período de 12 semanas después de la infusión.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Estimar la proporción de participantes que presenta recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
2.Estimar la proporción de participantes con respuesta clínica mantenida a lo largo de un período de 12 semanas en participantes que recibieron una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
3.Estimar la eficacia (recurrencia de la ICD y respuesta clínica mantenida) en la subpoblación de participantes con riesgo alto de recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
4.Evaluar la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión en participantes que recibieron una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
5.Evaluar el potencial de bezlotoxumab para inducir Inmunogenicidad en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cualquier evaluación del criterio de valoración necesitaría el análisis de datos en las 12 semanas (s) siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
1.El criterio de valoración FC/FD será evaluado en: a) Fin del Panel A Cohorte de edad 1 (12 sujetos completan 12 s de seguimiento) b) Fin del Panel A Cohorte 2 (12 sujetos completan 12 s de seguimiento) c) Al final de este ensayo, los datos FC de todos los participantes que recibieron la medicación del estudio y que tengan suficientes datos para evaluar la FC de los dos paneles A y B se utilizarán para compilar la FC total de bezlotoxumab en el perfil de la población pediátrica.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cualquier evaluación del criterio de valoración necesitaría el análisis de datos en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
Todos los criterios de valoración secundarios serán evaluados en los siguientes puntos temporales: a) Fin del Panel A Cohorte de edad 1 (12 sujetos completan 12 semanas de seguimiento); b) Fin del Panel A Cohorte de edad 2 (12 sujetos completan 12 semanas de seguimiento) y c) Fin del estudio para los datos agregados.

JUSTIFICACION La incidencia de infección por Clostridium difficile (ICD), bacilo grampositivo, anaerobio, formador de esporas que produce toxina A y toxina B, en pacientes pediátricos ha aumentado con el tiempo en parte debido a la aparición de la estirpe epidémica/hipervirulenta NAP1/BI/027 y a otros factores de riesgo (p. ej., uso de antibióticos, uso de múltiples antibióticos, duración prolongada de estancias hospitalarias).
Uno de los desafíos clave de las ICD en adultos y niños es el de reducir la incidencia de la ICD recurrente que es de entre el 7,5 % y el 38 % en pacientes pediátricos.
En el contexto del empeoramiento de la epidemia de ICD, sigue existiendo la necesidad médica insatisfecha de proporcionar tratamientos para evitar la recurrencia de la ICD en la población pediátrica.
Bezlotoxumab (MK-6072) es un anticuerpo monoclonal (Acm) totalmente humano que se une a la toxina B de C. difficile y la neutraliza. Está aprobado para su uso en adultos para la reducción (Estados Unidos) o la prevención (Unión Europea) de la recurrencia de la ICD en pacientes que reciben tratamiento antibacteriano para la ICD y que presentan un alto riesgo de recurrencia de la ICD. Cuando se administra con tratamientos antibacterianos para la ICD (metronidazol, vancomicina oral,etc), bezlotoxumab evita las infecciones recurrentes gracias a que confiere inmunidad pasiva contra la toxina B de C. difficile producida por la proliferación de esporas persistentes o recientes, de modo que evita que se produzcan daños nuevos o adicionales en el epitelio intestinal.
La finalidad de este ensayo es establecer una recomendación de dosis para bezlotoxumab en la población pediátrica con infección por Clostridium difficile (ICD). Los datos de la eficacia de 2 ensayos en adultos demuestran que una única infusión de bezlotoxumab administrada en combinación con tratamiento antibacteriano para la ICD es mejor que el placebo para prevenir la recurrencia de la ICD, lo que aborda dicha necesidad médica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 216.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/10/2017. FECHA DICTAMEN 17/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Pediátrica. FECHA ACTIVACIÓN 24/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pediatría. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Pediátrica. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2018.

CENTRO 4: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pediatría. FECHA ACTIVACIÓN 06/02/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ZINPLAVA (Bezlotoxumab). DETALLE one day. PRINCIPIOS ACTIVOS BEZLOTOXUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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