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Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de azacitidina con o sin MBG453 para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto según el IPSS-R o con Leucemia Mielomonocítica Crónica de tipo 2 (LMMC-2).

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002089-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de azacitidina con o sin MBG453 para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico
(SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto, o con Leucemia Mielomonocítica Crónica de tipo 2 (LMMC-2).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de azacitidina con o sin MBG453 para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto según el IPSS-R o con Leucemia Mielomonocítica Crónica de tipo 2 (LMMC-2).

INDICACIÓN PÚBLICA síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio, alto o muy alto o con Leucemia Mielomonocítica Crónica de tipo 2.

INDICACIÓN CIENTÍFICA sujetos adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto según el IPSS-R o con Leucemia Mielomonocítica Crónica de tipo 2 (LMMC-2).

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión clave:
¿ Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio
¿ Edad mayor o igual a 18 años en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
¿Diagnóstico morfológico de síndrome mielodisplásico (SMD) basado en la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al., 2016) por evaluación local del investigador y con una de las siguientes categorías de riesgo del Índice Pronóstico Internacional revisado (IPSS-R):
¿ Muy alto (>6 puntos).
¿ Alto (>4,5 - menor o igual a 6 puntos).
¿ Intermedio (>3 - menor or igual a 4,5 puntos)
O
Diagnóstico morfológico de leucemia mielomonocítica crónica de tipo 2 basado en la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al., 2016) por evaluación local del investigador con WBC < 13 x 10^9/L
¿ Indicación para el tratamiento con azacitidina según el investigador, de acuerdo con la práctica clínica habitual local y las pautas del centro para las decisiones sobre el tratamiento.
¿ No candidato para quimioterapia intensiva según el investigador, de acuerdo con la práctica clínica habitual local y las pautas del centro para las decisiones sobre el tratamiento.
¿ No candidato para trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) según el investigador, de acuerdo con la práctica clínica habitual local y las pautas del centro para las decisiones sobre el tratamiento.
¿ Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
Por favor, refieran al protocolo para más detalles y cualquier criterio de inclusión adicional.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión clave:
¿ Exposición previa a terapia dirigida a TIM-3 en algún momento. Terapia previa con inhibidores de los puntos de control inmunitarios o checkpoints (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2); las vacunas contra el cáncer únicamente están permitidas excepto si el fármaco se ha administrado durante los 4 meses anteriores a la aleatorización.
¿ Tratamiento previo de primera línea para síndromes mielodisplásicos de riesgo intermedio, alto o muy alto (según el IPSS-R) o LMMC-2 con cualquier fármaco antineoplásico incluyendo por ejemplo quimioterapia, lenalidomida y fármacos hipometilantes (HMA, por sus siglas en inglés)) como decitabina o azacitidina. Sin
embargo, está permitido el tratamiento previo con hidroxiurea o leucoferesis antes de la aleatorización para reducir el recuento de glóbulos blancos (WBC)
¿ Tratamiento en investigación recibido durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. En caso de un inhibidor de los puntos de control inmunitarios o checkpoints, es necesario un intervalo mínimo previo de 4 meses para poder realizar la aleatorización.
¿ Pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al., 2016) con el Índice Pronóstico Internacional revisado (IPSS-R) <= 3.
¿ Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) incluyendo leucemia promielocítica aguda y leucemia mieloide aguda extramedular y mielofibrosis primaria o secundaria según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al., 2016).
¿Diagnóstico de neoplasias mieloides relacionadas con la terapia según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al., 2016).
¿Antecedentes de trasplante de un órgano o trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (Alo-TPH).
Por favor, refieran al protocolo para más detalles y cualquier criterio de exclusión adicional.

VARIABLES PRINCIPALES OS es el tiempo desde la aleatorización hasta el fallecimiento debido a cualquier causa. Si se desconoce que el sujeto haya fallecido, se censurará la OS en la última fecha que se sepa que el sujeto estaba vivo (en la fecha de corte o antes de esa fecha).

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias principales
1. Tiempo desde la aleatorización hasta un empeoramiento de al menos 3 puntos respecto a la basal en la puntuación FACIT-fatiga sin ninguna mejora posterior por encima de este límite o el fallecimiento por cualquier motivo, aquello que ocurra primero.
2. Tiempo acumulado de intervalos sin evidencia de transfusión de RBC durante al menos 8 semanas en cualquier momento después de la aleatorización.
3. Porcentaje de sujetos con una mejoría confirmada de al menos 3 puntos respecto a la basal en la puntuación FACIT-fatiga.
4. Porcentaje de sujetos con una mejoría confirmada de al menos 10 puntos respecto a la basal en el funcionamiento físico utilizando el QLQ-C30 de la EORTC.
5. Porcentaje de sujetos con una mejoría confirmada de al menos 10 puntos respecto a la basal en el funcionamiento emocional utilizando el QLQ-C30 de la EORTC.
Otras variables:
a) Porcentaje de RC/RCm/RP/MH según los criterios de SMD del IWG y la evaluación del investigador; porcentaje de EE según los criterios de SMD del IWG y la evaluación del investigador.
b) Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (incluyendo la transformación a leucemia aguda según la clasificación de 2016 de la OMS), recidiva tras la remisión completa (RC) según los criterios de SMD del IWG o el fallecimiento por cualquier motivo, aquello que ocurra primero, según lo determinado por el investigador.
c) Tiempo desde la aleatorización hasta >=20 % blastos en médula ósea/sangre periférica (según la clasificación de 2016 de la OMS) o diagnóstico de leucemia aguda extramedular o fallecimiento por cualquier motivo.
d) Incidencia y gravedad de AA y AAG, cambios en los valores de laboratorio y las constantes vitales (según la versión 5 de los CTCAE).
e) Número y porcentaje de sujetos dependientes de la transfusión en la basal que pasan a ser independientes de la transfusión de RBC/plaquetas después de la aleatorización según los criterios de SMD del IWG.
f) Concentraciones en suero y parámetros de farmacocinética para MBG453.
g) Prevalencia de anticuerpos contra el fármaco (ADA) en la basal e incidencia de ADA durante el tratamiento.
h) Cambio respecto a la basal en las puntuaciones de EQ-5D-5L y EVA a lo largo del tiempo; cambio desde la basal hasta el C12D1 en el estado general de la salud/puntuaciones de QoL utilizando el QLQ-C30 de la EORTC.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia global (OS) en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina.

OBJETIVO SECUNDARIO Secundarios clave:
1: comparar el tiempo hasta el deterioro definitivo de fatiga en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina.
2: comparar los intervalos sin transfusión de concentrados de hematíes (RBC) en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina
3: comparar la mejoría de la fatiga en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina
4: comparar la mejoría del funcionamiento físico en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina
5: comparar la mejoría del estado emocional en el grupo de MBG453 más azacitidina frente al grupo de placebo más azacitidina.
Otros:
¿evaluar la tasa de respuesta en cada grupo de tratamiento
¿evaluar la Supervivencia Libre de Progresión (PFS) en cada grupo de tratamiento
¿caracterizar la farmacocinética de MBG453
____
Falta de espacio, por favor refieran al Protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se ha estimado en 28 y 33 meses después del primer paciente aleatorizado y hasta 5 años después del primer paciente aleatorizado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1 y 3 C3D1 y cada 2 ciclos, EOT y cada 12 sem. Estimado en 33 meses y hasta 5 añs después del primer paciente (PP) aleatorizado. 2 Durante todo el ensayo. Estimado en 28 y 33 meses y hasta 5 añs después del PP aleatorizado. 4 y 5 C3/C6/C9D1, después C15 cada 3 ciclos, EOT y cada 12 semanas. Estimado en 33 meses y hasta 5 años después del PP aleatorizado. a/b/c C7/C13D1 y cada 12 ciclos hasta 5 años después de PP aleatorizado d AA, durante todo el ensayo. Hematología, D1+D8 de cada ciclo hasta el EOT y cada 12 semanas. Bioquímica, D1 de cada ciclo hasta C7 y C9 y posteriormente cada 2 ciclos hasta el EOT. Constantes vitales, D1 + D8 de cada ciclo hasta el EOT.

Por falta de espacio, para más información por favor refieran al protocolo del ensayo.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico es para pacientes adultos a los que les han diagnosticado una enfermedad denominada Síndrome Mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto (según la escala de riesgo-IPSS-R) o bien, una leucemia mielomonocítica crónica de tipo 2 (LMMC-2) y su médico les ha aconsejado recibir un medicamento denominado azacitidina (un tipo de fármaco hipometilante). Para considerar que el paciente es candidato al ensayo clínico (EC) se deben realizar una serie de pruebas entre las cuales hay un análisis de las células de la sangre y de la médula ósea para averiguar qué subtipo de síndrome mielodisplásico tiene el paciente. Asimismo, se utilizan datos clínicos y analíticos para calcular el riesgo del paciente (es decir, saber si el paciente tiene un riesgo bajo, intermedio, alto o muy alto de que su enfermedad progrese hacia una leucemia mieloide aguda (LMA) en particular.
Este ensayo clínico va a probar juntos MBG453 y azacitidina para ver si esta combinación es segura y eficaz.
En resumen, se trata de un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, randomizado, doble ciego y comparado con placebo lo que significa que el paciente recibirá azacitidina, que es el tratamiento de referencia, combinada con una infusión endovenosa (en vena) de MBG453 o bien de placebo (un líquido inofensivo sin principios activos). Al tratarse de un estudio doble ciego, ni el paciente ni el médico sabrán si estan recibiendo MBG453 o placebo en las infusiones del “medicamento del ensayo”.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 500.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 27/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 27/03/2020. FECHA DICTAMEN 09/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 18/04/2020. FECHA INICIO REAL 03/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo). TELÉFONO 34 93 3064464. FAX . FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 6: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS, PRINCIPADO DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MBG453. DETALLE D8 every four weeks as long as patients are deriving clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet defined. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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