Estudio en fase III, internacional, multicéntrico, abierto y aleatorizado de BLU 285 en comparación con regorafenib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o irresecable localmente avanzado.

Fecha: 2018-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003497-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de avapritinib vs regorafenib en pacientes con tumores gastrointestinales y sólidos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, internacional, multicéntrico, abierto y aleatorizado de BLU 285 en comparación con regorafenib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o irresecable localmente avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores gastrointestinales y tumores sólidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o irresecable localmente avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes a partir de 18 años.
2. Pacientes con GIST metastásico o irresecable confirmado histológicamente. El GIST irresecable debe ser confirmado como tal por un cirujano cualificado.
3. Pacientes que recibieron imatinib y uno o dos TKI distintos para el tratamiento de GIST, incluidos los TKIs para la terapia adyuvante. Cada TKI diferente se cuenta una vez independientemente de con qué frecuencia se ha usado y si dos TKIs diferentes se usan en combinación, se cuentan ambos. Pacientes Deben tener progression de la enfermedad antes de la inscripción. Uso previo de otras terapias sistémicas y locales no está restringido.
4. Pacientes con estado funcional de 0 a 1 conforme a la escala del ECOG.
5. Pacientes, o tutor legal si lo permiten las autoridades sanitarias locales, que proporcionen el consentimiento informado para participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento previo con avapritinib o regorafenib
2.Más de tres tratamientos TKI diferentes anteriores para tratamiento de GIST,incluyendo los TKIs usados como terapia adyuvante. Cada TKI diferente,se cuenta una vez independientemente de la frecuencia de uso y si 2 TKIs diferentes se usan en combinación,se cuentan ambos TKIs
3.Pacientes con KIT y PDGRF# naturales
4.Cualquier tratamiento antineoplásico sistémico en dos semanas antes de aleatorización.Radioterapia (incluyendo radioterapia estereotáxica) en órganos vitales en 2 semanas previas a aleatorización,o radioterapia focal (incluyendo radioterapia estereotáxica) p.e. en huesos,extremidades u otras zonas distintas de órganos vitales en 3 días previos a aleatorización
5.Enfermedad cardiovascular significativa y no controlada,incluyendo fallo cardíaco congestivo de grados II, III ó IV según la clasificación de NYHA,infarto de miocardio o angina inestable en últimos 6 meses,o hipertensión no controlada
6.Episodios trombóticos o embólicos arteriales como accidente cerebrovascular en 6 meses previos a aleatorización,o episodios trombóticos venosos como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda en 14 días antes de aleatorización.Pacientes con episodios trombóticos venosos como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda¿ 14 días antes de aleatorización no estarán excluidos si están con dosis estables de anticoagulantes o han completado el régimen de anticoagulación completo
7.Hemorragia o episodio hemorrágico de grado 3 o superior según NCI CTCAE v 5.0 en 4 semanas antes de aleatorización
8.Riesgo conocido de hemorragia intracraneal,como aneurisma cerebral que no ha sido extraido/reparado o antecedentes de hemorragia intracraneal en el año previo a aleatorización
9.Herida o úlcera que no cicatriza,perforación gastrointestinal o fractura ósea que no se consolida
10.Insuficiencia orgánica,según uno o más de los siguientes parámetros de laboratorio:
oProteinuria persistente grado 3 o superior según NCI-CTCAE v 5.0
oAlanina aminotransferasa y AST >3 × LSN si no hay metástasis hepáticas; >5 × LSN si hay metástasis hepáticas
o Bilirrubina Total >1.5 × LSN; y si hay síndrome de Gilbert, bilirrubina total >3 × LSN o bilirrubina directa > 1.5 × LSN
oAclaramiento de Creatinina Estimado (formula de Cockcroft-Gault) o medido < 40 mL/min
oRecuento de plaquetas < 90 × 109/L y ANC < 1.0 × 109/L
oHemoglobina < 9 g/dL. Se pueden usar transfusiones y eritropoyetina para alcanzar al menos 9 g/dL, pero administradas al menos 2 semanas antes de la aleatorización
11.Recibir factor de crecimiento de neutrófilos en 14 días antes de aleatorización
12. Terapia con medicación concomitante que es potente inhibidor o potente o moderado inductor de CYP3A4
13.Intervención de cirugía mayor (intervenciones de cirugía menor como implantación de catéter venoso central,biopsia tumoral con aguja o implantación de sonda de alimentación no lo son) en 14 días antes de aleatorización.Pacientes que tengan traumatismo significativo en 28 días antes de aleatorización
14.Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria diagnosticada o tratada en 3 años antes de aleatorización.(Los siguientes están exentos del límite de 3 años: carcinoma basocelular o epidermoide resecado por completo, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y carcinoma in situ resecado por completo en cualquier ubicación).
15.Antecedentes de trastorno convulsivo que requiera medicamentos anticonvulsivos
16.Metástasis cerebral
17.Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con visitas programadas, plan de administración del fármaco, análisis clínicos u otros procedimientos y restricciones de estudio
18.Intervalo QT corregido usando fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 msec
19.Mujeres que no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales (si no son postmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) o usar anticonceptivos de alta eficacia desde aleatorización hasta al menos 60 días después de última dosis de medicación de estudio.Hombres que no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales (si no son estériles quirúrgicamente) o usar anticonceptivos de alta eficacia desde el momento de aleatorización hasta al menos 90 días después de última dosis de medicación de estudio
20.Mujeres embarazadas, documentado a través de test de embarazo en suero para gonadotropina coriónica beta (#hCG ) compatible con embarazo, obtenido en 7días antes de aleatorización
21.Mujeres que estén dando el pecho
22.Enfermedad,dolencia,antecedentes quirúrgicos,resultados en exploración física o anomalía en análisis pasados o en curso y de importancia clínica que,en opinión del investigador,podrían poner al paciente en riesgo inaceptable elevado de toxicidades;alterar absorción,distribución,metabolismo o excreción de fármaco de estudio,o perjudicar evaluación de resultados del estudio
23.Conocida hipersensibilidad a avapritinib,regorafenib o excipientes en cualquiera de las medicaciones de estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión (SSP), basada en la evaluación radiológica central según mRECIST, versión 1.1, en pacientes con GIST avanzado. La supervivencia sin progresión se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte debido a cualquier causa, lo que ocurra primero.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Tasa de respuesta objetiva definida como el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta es respuesta completa (RC) o Respuesta Parcial (RP) según la evaluación por radiología central mediante los mRECIST, versión 1.1.
¿ Supervivencia general definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte debida a cualquier causa.
¿ Puntuación del desempeño físico en el Cuestionario de Calidad de Vida de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-QLQ-C30).
¿ Puntuación del dolor en el EORTC-QLQ-C30.
¿ Puntuación del desempeño de tareas en el EORTC-QLQ-C30.
¿ Puntuación de la pérdida de apetito en el EORTC-QLQ-C30.
¿ Acontecimientos adversos, AA graves y cambios en los parámetros de laboratorio de seguridad, las evaluaciones de ECG de 12 derivaciones y el estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La intensidad de los AA se evaluará a través de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03.
¿ Respuesta evaluada por el investigador según los mRECIST, versión 1.1, y evaluada por radiología central según los criterios Choi.
¿ El control de la enfermedad se define como el índice de RC + PR + enfermedad estable (EE) con una duración de al menos 16 semanas.
¿ Duración de la respuesta definida como el tiempo transcurrido desde la documentación de la respuesta del tumor hasta la muerte debida a cualquier causa.
¿ Las puntuaciones en el EORTC-QLQ-C30 no se incluyen en los criterios de valoración secundarios clave.
¿ Concentración del fármaco en plasma en puntos temporales especificados.
¿ Dolor abdominal medido mediante una escala de valoración numérica (0-10).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal consiste en demonstrar la eficacia de avapritinib con base en la supervivencia sin progresión (SSP) determinada mediante una evaluación radiológica central según los mRECIST, versión 1.1, en pacientes con GIST avanzado tras dos o tres tratamientos previos con TKI que incluyan imatinib, en comparación con pacientes tratados con regorafenib.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la tasa de respuesta objetiva determinada mediante evaluación radiológica central según mRECIST v1.1, en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.
¿ Evaluar la supervivencia general en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.
¿ Evaluar la puntuación del desempeño físico en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.
¿ Evaluar la puntuación del dolor en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.
¿ Evaluar la puntuación del desempeño de tareas en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.
¿ Evaluar la puntuación de la pérdida de apetito en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis principal de SSP se basa en la evaluación radiológica central de la Progresión de la Enfermedad (PE) según mRECIST, v1.1, en la población ITT. Pacientes sin PE o que no hayan fallecido en el momento del análisis se censurarán en la última fecha de evaluación del tumor. Pacientes que se retiren del estudio y reciban el consiguiente tratamiento antineoplásico sin PE documentada se censurarán en el momento de la última evaluación adecuada de la enfermedad (TAC o RMN disponible). En caso de que la PE esté documentada entre evaluaciones programadas, se utilizará la fecha actual de la PE, no la fecha de la siguiente evaluación programada. En caso de muerte o PE después de solo una ausencia de evaluación, la fecha del acontecimiento será la de la PE o la muerte, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Método de Kaplan-Meier estimará la distribución de la SSP de cada grupo de tratamiento. La comparación del tratamiento principal se basa en una prueba de orden logarítmico estratificado en la población por intención de tratar. Cociente de riesgos y su intervalo de confianza (IC) del 95 % se estimarán en función de un modelo de Cox estratificado con tratamiento como variable explicativa. Los factores de estratificación incluyen la pauta de tratamiento (3ª vs 4ª), región geográfica (Asia vs resto del mundo) y el estado mutacional medido en el ADNtc o muestra tumoral (presencia vs ausencia de mutación D842V de la PDGFR¿).
Se hará un análisis preliminar de la futilidad y la eficacia en, aproximadamente, el 50 % de la fracción de información (es decir, a los 132 acontecimientos de SSP).

JUSTIFICACION Este estudio está diseñado para confirmar la eficacia y obtener información sobre cómo de seguro y tolerable es un fármaco nuevo (no disponible aún para la venta) llamado BLU-285 cuando se administra a pacientes con un tipo de cáncer del tracto gastrointestinal (tumores del estroma GI) y otros tumores sólidos.

Habrá 2 grupos asignados al azar para ser tratados con regorafenib o BLU-285 (también denominado avapritinib). Los pacientes asignados a regorafenib pueden tratarse con avapritinib si su enfermedad empeora.

Se espera que el avapritinib pudiera ofrecer un nuevo tratamiento para tumores del estroma GI u otros tumores cancerosos sólidos, especialmente para aquellos pacientes que no responden a los tratamientos aprobados actualmente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 460.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 26/07/2018. FECHA DICTAMEN 23/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2018. FECHA INICIO REAL 14/09/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Blueprint Medicines Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 45 Sidney Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Project Director, Global Oncology. TELÉFONO +44 77 17348365. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/11/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/10/2018.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/02/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 04/12/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/10/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2019.

CENTRO 8: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/03/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/09/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Stivarga

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Stivarga. NOMBRE CIENTÍFICO Regorafenib. DETALLE No maximum treatment duration has been set. After Cycle 1, patients may continue to receive study drug until precluded by toxicity, noncompliance, pregnancy, withdrawal of consent, physician decision, PD, death, or closure of the study by the Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Stivarga. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Not assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avapritinib. CÓDIGO BLU-285, C-366, C366, 70C366, X720776, BLU112317. DETALLE No maximum treatment duration has been set. After Cycle 1, patients may continue to receive study drug until precluded by toxicity, noncompliance, pregnancy, withdrawal of consent, physician decision, PD, death, or closure of the study by the Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Not assigned. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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