Estudio de 3 brazos, prospectivo, aleatorizado, fase 3 para evaluar el mejor enfoque secuencial con una combinación de immunoterapia (ipilimumab y nivolumab) y una combinación de terapia dirigida (LGX818/MEK162) en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF.

Fecha: 2017-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004842-92.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de 3 brazos, prospectivo, aleatorizado, fase 3 para evaluar el mejor enfoque secuencial con una combinación de immunoterapia (ipilimumab y nivolumab) y una combinación de terapia dirigida (LGX818/MEK162) en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio de fase II, aleatorizado, prospectivo, de tres brazos, para evaluar el mejor enfoque secuencial con inmunoterapia combinada (ipilimumab/nivolumab) y terapia diana combinada (LGX818/MEK162) en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF.

INDICACIÓN PÚBLICA melanoma metastásico portador de mutación BRAF.

INDICACIÓN CIENTÍFICA melanoma metastásico portador de mutación BRAF.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Pacientes de ambos sexos de > o =18 años de edad;
2) Melanoma de etapa IV o de etapa III (irresecable) histológicamente confirmado con la mutación BRAF V600. Los pacientes con melanoma mucoso (excluidos aquellos con melanoma ocular) son idóneos para la participación en el estudio;
3) Pacientes sin tratamiento previo. Se permite un tratamiento sistémico previo para melanoma con interferón únicamente (debe tenerse en cuenta que se permite una terapia adyuvante previa para melanoma si esta se completa al menos 6 semanas antes de la aleatorización, y todos los acontecimientos adversos relacionados han regresado a los niveles basales o bien se han estabilizado).
4) Enfermedad medible a través de tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) según los criterios de RECIST 1.1;
5) Presencia de mutación BRAF V600E o V600K en el tejido tumoral antes de la inclusión;
6) Grado de actividad 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG PS]);
7) Se proporcionará tejido tumoral de un sitio metastásico o irresecable afectado por la enfermedad para el análisis de biomarcadores. Es obligatoria una muestra de archivo en la visita de selección. No obstante, es preferible una nueva recogida de muestras;
8) Los sujetos de sexo femenino en edad fértil deben presentar un resultado de prueba de embarazo negativo en el período basal y deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 23 semanas (es decir, 30 días más el tiempo necesario para que el nivolumab pase por cinco semividas) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab;
9) Los sujetos de sexo masculino y sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 31 semanas (es decir, 80 días más el tiempo necesario para cinco semividas de eliminación de nivolumab) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab;
10) Función hematológica de la médula adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o =1.5 x 109/L Y recuento de plaquetas > o =100 x 109/L Y hemoglobina > o =9 g/dL;
11) Función hepática adecuada: bilirrubina total < o = 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) Y aspartato-aminotransferasa (AST)/ alanina-aminotransferasa (ALT) < o = 2,5 X LSN (< 5 x LSN en el caso de metástasis hepática);
12) Función renal adecuada: creatinina sérica < o = 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina > o = 60 mL/min en hombres y > o =50 mL/min en mujeres (calculados según la fórmula de Cockroft-Gault);
13) Los niveles de calcio sérico, la razón internacional normalizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial se encuentran dentro de los límites normales;
14) Esperanza de vida de al menos 3 meses;
15) Capacidad de comprender la información para el paciente relacionado con el estudio y otorgamiento del consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Metástasis cerebral activa. Los sujetos con metástasis cerebral son idóneos si han recibido tratamiento y si no existe evidencia de imágenes por resonancia magnética (IRM) de progresión durante al menos 8 semanas después del tratamiento y dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la administración del medicamento en estudio. Tampoco debe existir un requisito de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (equivalentes de prednisona > 10 mg/día) durante al menos las 2 semanas previas a la administración del medicamento en estudio;
2) Aquellos sujetos con enfermedad auotoinmune sospechada, conocida o activa;
3) Aquellos sujetos con un trastorno que requiera un tratamiento sistémico con corticosteroides (equivalentes de prednisona >10 mg diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de tratamiento;
4) Tratamiento previo con anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1), anti-ligando de muerte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2, o anticuerpo de anti antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (anti-CTLA-4);
5) Las mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva), en período de lactancia o en edad fértil y que no practiquen un método confiable de control de natalidad;
6) Evidencia de enfermedad sistémica descompensada o severa o cualquier trastorno concurrente que, en opinión del investigador, haga que la participación en el estudio no sea aconsejable para el paciente, o que pueda poner en riesgo el cumplimiento del protocolo, o bien que pudiera interferir con los resultados del estudio;
7) Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad cardiovascular y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o de retinopatía serosa central (Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad cardiovascular y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o de retinopatía serosa central (Evidencia pasada o presente de retinopatía serosa central - RSC-, oclusión de la vena retiniana -OVR- o enfermedad degenerativa retiniana) u oftalmopatía, que según la evaluación oftalmológica realizada en el período basal pudiera considerarse un factor de riesgo para la RSC/OVR (por ej.; excavación de la papila óptica, presión intraocular - (por ej.: PIO central - > 21 mmHg).;
8) Antecedente de síndrome de Gilbert;
9) Incapacidad de acceder con regularidad a las instalaciones del centro por razones de logística u otros motivos;
10) Antecedentes de escasa cooperación, incumplimiento del tratamiento médico o escasa fiabilidad;
11) Participación en cualquier estudio intervencionista de medicamento o dispositivo médico dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento.
12) Prueba positiva de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpos VCH) que indique infección crónica o aguda;
13) Antecedentes conocidos de resultado positivo de la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

VARIABLES PRINCIPALES La SG constituye el criterio principal de valoración del estudio. La SG se calculará como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) SLP total;
2) Porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años;
3) Mejor tasa de respuesta global (MTRG);
4) Duración de la respuesta (DdR);
5) Marcadores biológicos (estudio auxiliar de los biomarcadores);
6) Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS);
7) Estado de salud general, Deterioro de la actividad y la productividad laboral
8) Deterioro de la productividad y actividad laboral.

OBJETIVO PRINCIPAL Definir el mejor tratamiento de combinación secuencial en la supervivencia global (SG) de la variable de eficacia primaria.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar los efectos de los dos tratamientos de combinación secuencial
- SLP total;
- Tasa de SLP a 3 años;
- Porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años;
- Mejor tasa de respuesta global (MTRG);
- Duración de la respuesta (DdR);
- Toxicidad de los productos medicinales en investigación (PMI)
- Estado de salud general y calidad de vida.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Todos aquellos pacientes de cuya muerte no se tenga conocimiento en el momento del análisis de datos serán censurados en el momento de la última fecha registrada en la cual se tuvo conocimiento de que estaban vivos.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Se calcula a partir de la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la 2ª progresión (es decir, progresión al segundo tratamiento); cualquier progresión o muerte se considerará un evento si el paciente no puede completar la secuencia del tratamiento;
4) Calculado como tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR o PR) hasta fecha de la 1ª progresión documentada o muerte debido al cáncer. Si el paciente con CR o PR no progresa o muere debido al cáncer, será censurado en el momento de la última evaluación adecuada del tumor;
6) Mediante el cuestionario de 30 preguntas (EORTC QLQC30);
7) Mediante el cuestionario (EQ-5D);
8) por medio del cuestionario de Salud General (WPAI: GH).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 230.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 04/04/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/04/2017. FECHA DICTAMEN 30/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 30/05/2017. FECHA INICIO REAL 03/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fondazione Melanoma ONLUS. DOMICILIO PROMOTOR Via Mariano Semmola 80131 Napoli. PERSONA DE CONTACTO Study Coordinator - Marcello Curvietto. TELÉFONO +34 932275402. FAX 0039 081 5903841. FINANCIADOR Bristol Mayers Squibb S.r.l. , Array Biopharma Inc. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE Hasta progresión, toxicidad inaceptable o muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN YERVOY -5 MG/ML - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 40 ML 1 flaconcino. NOMBRE CIENTÍFICO Iplimumab - YERVOY. CÓDIGO BMS-734016. DETALLE Hasta progresión, toxicidad inaceptable o muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: ENCORAFENIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Encorafenib. CÓDIGO LGX818. DETALLE Hasta progresión, toxicidad inaceptable o muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS ENCORAFENIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: BINIMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Binimetinib. CÓDIGO MEK162. DETALLE Hasta progresión, toxicidad inaceptable o muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS BINIMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.