Estudio con Ramucirumab mas Docetaxel en pacientes con cancer urotelial.

Fecha: 2015-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003655-66.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio con Ramucirumab mas Docetaxel en pacientes con cancer urotelial.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se compara ramucirumab y docetaxel con placebo y docetaxel, en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o irresecable o metastásico, que hayan progresado durante o después de un tratamiento basado en platino.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de vejiga y tracto urinario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial localmente avanzado o irresecable o metastásico, que hayan presentado progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo de primera línea basado en platino.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)El paciente presenta carcinoma urotelial (células de transición) localmente avanzado o irresecable o metastásico de la vejiga urinaria, la uretra, el uréter o la pelvis renal, confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes que presenten una patología mixta se considerarán idóneos únicamente si presentan un tumor predominantemente de las células de transición, de acuerdo con la revisión patológica realizada de forma local. 2)El paciente ha experimentado progresión mientras recibía un tratamiento de primera línea que incluía platino, o en el transcurso de los 14 meses posteriores a la finalización de dicho tratamiento de primera línea que incluía platino. Los pacientes que hubieran recibido tratamiento con un inhibidor del control inmunitario pueden presentar un intervalo de tiempo más prolongado desde el tratamiento previo que incluía platino (? 24 meses), de acuerdo con el criterio inclusión [4]; se consideran idóneos. 3)El paciente tiene esperanza de vida ? 3 meses, criterio del investigador. 4)No ha recibido más de un tratamiento quimioterápico sistémico previo para tratar la enfermedad recidivante o metastásica. La administración previa de un tratamiento citotóxico adyuvante o neoadyuvante no se considera una línea previa de tratamiento quimioterápico sistémico para tratar la enfermedad recidivante o metastásica. El tratamiento previo con quimioterapia intravesicular, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) o platino, no se considerará una línea sistémica de tratamiento. Se permite la administración de un único tratamiento previo con un inhibidor del control inmunitario, que no se considerará una línea de tratamiento quimioterápico sistémico. Pacientes que se recluten tras haber recibido tratamiento con un inhibidor del control inmunitario deben haber experimentado progresión de la enfermedad mientras estuvieran recibiendo dicho tratamiento o en el transcurso de los 24 meses posteriores a la última dosis de dicho tratamiento. [5]El paciente presenta enfermedad mensurable, o no mensurable pero evaluable, de acuerdo con RECIST 1.1. [6]Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la quimioterapia, intervenciones quirúrgicas o radioterapia previas deben haberse resuelto a un grado ? 1, de acuerdo con los CTCAE v 4.0. [7]Presenta una categoría funcional del ECOG 0 o 1.[8] paciente presenta una función hematológica aceptable y no ha recibido transfusiones de sangre o hemoderivados en el transcurso de las 2 semanas previas a la prueba analítica. [9] paciente presenta una coagulación aceptable, si no está recibiendo tratamiento anticoagulante. Pacientes que estén recibiendo una dosis completa de un tratamiento anticoagulante deben estar recibiendo una dosis estable de un anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular. En caso de estar recibiendo warfarina, el paciente debe presentar un INR ? 3 y ninguna hemorragia activa ni proceso patológico que suponga un riesgo alto de hemorragia. [10]El paciente presenta una función hepática aceptable,. [11]No presenta:Cirrosis de grado Child-Pugh B (o peor), ni Cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa debidas a cirrosis (ascitis como consecuencia de cirrosis y requiera tratamiento con diuréticos y/o paracentesis).[12]Función renal aceptable, aclaramiento de creatinina > 30 ml/min, de acuerdo con las mediciones realizadas en una muestra de orina de 24 horas o con el valor calculado [13]El paciente presenta una concentración de proteínas en orina ? 1+ de acuerdo con los resultados de tira reactiva o análisis de orina rutinario; si la concentración de proteínas en orina es ? 2+, la cantidad de proteínas en una muestra de 24 horas debe ser < 2 g para que el paciente pueda participar en el estudio.[14] pacientes femeninas, deberán haber sido esterilizadas quirúrgicamente, ser posmenopáusicas o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy efectivo durante el período de tratamiento y las 12 semanas posteriores a él (la administración únicamente de un método anticonceptivo hormonal por vía oral no se considera muy efectiva y deberá utilizarse junto con un método de barrera). Pacientes varones, deberán haber sido esterilizados quirúrgicamente o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo fiable, y no donar esperma durante el período de tratamiento y las 12 semanas posteriores a este.[15]El paciente puede proporcionar el consentimiento informado por escrito y está dispuesto a cumplir el calendario y las pruebas del protocolo.[16]El paciente tiene ? 18 años o una edad aceptable de acuerdo con la normativa local para proporcionar el consentimiento informado (la edad que sea superior).[17]El paciente está dispuesto a proporcionar muestras de sangre, orina y tejido con fines de investigación. En caso de que no se disponga de tejido conservado, se proporcionara muestra obtenida mediante una biopsia reciente, si se considera que la realización de la biopsia es segura y viable.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 18)El paciente ha recibido más de un tratamiento quimioterápico sistémico previo para tratar la enfermedad metastásica (con las excepciones recogidas en el criterio de inclusión [4]). Debe incluir al menos 2 ciclos para que se considere un ?tratamiento previo?.[19] ha recibido tratamiento sistémico previo con taxanos para el carcinoma de células de transición de la vejiga urinaria, la uretra, el uréter o la pelvis renal, en cualquier contexto (trat. neoadyuvante, adyuvante o para la enfermedad metastásica). Se permite la admin de un tratamiento intravesical previo con taxanos, que no se considerará una línea previa de tratamiento sistémico.[20]ha recibido anteriormente más de un fármaco antiangiogénico (esto es, bevacizumab, sorafenib, sunitib) para el CCT del urotelio.[21]ha recibido radioterapia (incluida una dosis completa de radioterapia pélvica) en el transcurso de las 4 semanas previas a la aleatorización, o no se ha recuperado de los efectos tóxicos de un tratamiento que se hubiera administrado > 4 semanas antes de la aleatorización. Se permite la administración de una fracción única de radioterapia para la estabilización ósea paliativa, en el transcurso de las 4 semanas previas a la aleatorización. En caso de que se administre radioterapia en una lesión tumoral, dicha lesión no podrá tenerse en cuenta en la evaluación de la respuesta.[22]tiene antecedentes de hemorragias o trastornos trombóticos hereditarios o adquiridos sin controlar.[23] ha experimentado un acontecimiento hemorrágico de grado ? 3 en el transcurso de los 3 meses previos a la aleatorización. Cualquier acontecimiento hemorrágico previo debe haberse resuelto antes de la aleatorización.[24] presenta una enfermedad intercurrente sin controlar, entre otras (a título orientativo que no limitativo), anemia sintomática, hipertensión sin controlar, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca sintomática o mal controlada, enfermedad psiquiátrica u otro trastorno médico grave sin controlar, de acuerdo con el criterio del investigador.[25]ha experimentado cualquier episodio arterial, venotrombótico o tromboembólico, entre otros, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular, en el transcurso de los 6 meses previos a la aleatorización.[26]presenta metástasis cerebrales sin tratar, compresión no controlada de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea.[27]presenta infección activa o persistente que requiere tratamiento antibiótico, antifúngico o antivírico.[28]presenta infección por VIH o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.[29] ha recibido anteriormente un alotrasplante o autotrasplante de órganos o tejido.[30]Ha recibido quimioterapia en el transcurso de los 21 días previos a la aleatorización; y/o Está participando en la actualidad o ha abandonado en el transcurso de los 21 días previos (? 21 días) a la aleatorización un ensayo clínico en el que se administra un PEI o se hace un uso no recogido en la ficha técnica de un fármaco o producto sanitario, o está participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio desde un punto de vista científico o médico; y/o Ha recibido tratamiento antiangiogénico en el transcurso de los 28 días previos a la aleatorización.[31]se ha sometido a intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización, o se le ha colocado un dispositivo de acceso venoso subcutáneo en el transcurso de los 7 días previos a la aleatorización.[32]presenta una herida o úlcera tórpida grave o fractura ósea grave sin consolidación en el transcurso de los 28 día previos a la aleatorización.[33] tiene previsto someterse a una intervención quirúrgica programada o a una intervención de cirugía mayor durante el ensayo.[34]está embarazada (confirmado en el transcurso de los 7 días previos a la aleatorización, de acuerdo con los resultados de una prueba de embarazo en suero ? HCG, o en lactancia.[35]presenta en la actualidad otra neoplasia maligna o ha presentado otra neoplasia maligna en el transcurso de los 5 años previos al reclutamiento en el estudio (salvo cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado, cáncer cervical in situ, otros carcinomas no invasivos o neoplasias in situ o cáncer de próstata localizado sin signos de recurrencia bioquímica o clínica al menos durante 6 meses.[36]ha experimentado obstrucción intestinal aguda/subaguda o tiene antecedentes de diarrea crónica que aún requiera una intervención médica.[37]tiene antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal en el transcurso de los 6 meses previos a la aleatorización.[38] presenta diverticulitis activa.[39]tiene hipersensibilidad a docetaxel u otros fármacos cuya formulación incluye polisorbato 80.[40]tiene hipersensibilidad a fármacos con una composición biológica similar a ramucirumab o a otros fármacos dirigidos específicamente contra el VEGF.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluar la superioridad en SSP con estas asunciones: Un cociente de riesgos instantáneos (HR) para la SSP de 0,70 (grupo de tratamiento [ramucirumab y docetaxel] comparado con el grupo de control [placebo y docetaxel]).

VARIABLES SECUNDARIAS ? Supervivencia global (SG)
? Tasa de respuestas objetivas (TRO); respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] y tasa de control de la enfermedad (TCE)
? Duración de la respuesta (DdR)
? Perfil de seguridad
? Resultados notificados por los pacientes (RNP) (Cuestionario de Calidad de Vida-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer [EORTC QLQ-C30] y cuestionario EQ-5D-5L)

Los objetivos secundarios también incluyen la evaluación de:
? El perfil farmacocinético de ramucirumab
? La inmunogenicidad de ramucirumab (anticuerpos frente a ramucirumab).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es comparar la supervivencia sin progresión (SSP) cuando se administra ramucirumab en combinación con docetaxel, o placebo en combinación con docetaxel, en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o irresecable o metastásico, que hayan presentado progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo de primera línea basado en platino.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son comparar las siguientes variables entre los grupos de tratamiento:
? Supervivencia global (SG)
? Tasa de respuestas objetivas (TRO); respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] y tasa de control de la enfermedad (TCE)
? Duración de la respuesta (DdR)
? Perfil de seguridad
? Resultados notificados por los pacientes (RNP) (Cuestionario de Calidad de Vida-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer [EORTC QLQ-C30] y cuestionario EQ-5D-5L)
Los objetivos secundarios también incluyen la evaluación de:
? El perfil farmacocinético de ramucirumab
? La inmunogenicidad de ramucirumab (anticuerpos frente a ramucirumab).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El analisis primario de SSP sera realizado cuando un minimo de 331 eventos de SSP hayan sido observados a partir de los primeros 437 pacientes randomizados con 0.05 significación bilateral.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se utilizará una estrategia de contención en SSP, SG y TRO. La superioridad en SG se evalúa solo si la superioridad de SSP es significativa. Igualmente, la superioridad de TRO se evalúa solo si la superioridad de SG es significativa.
El análisis intermedio de SG se realizara en el análisis final de SSP con nivel de significación bilateral según test de Bonferroni de 0,001; todos los pacientes que hayan sido randomizados en este punto serán usados para comparar el SG entre las 2 ramas.
El análisis final de SG será realizado cuando se observen 382 eventos de SG con niveles de significación bilateral de 0,049. En el análisis final se incluirán todos los pacientes randomizados para comparar las 2 ramas.
La tasa de respuesta objetiva será evaluada con niveles de significación 0,05.

JUSTIFICACION El tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma urotelial de células transicionales metastásico continúa siendo una necesidad médica insatisfecha.

En la actualidad existen muy pocas opciones para el tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer urotelial metastásico. Algunos fármacos han mostrado una actividad modesta cuando se han evaluado como tratamiento único. La combinación de fármacos se ha asociado con resultados similares a los observados con tratamientos con un solo fármaco pero presentan mayor toxicidad.

Las investigaciones clínicas con ramucirumab se han desarrollado en cuatro ensayos fase 3 con resultados positivos. El presente estudio, también en fase 3, se lleva a cabo para confirmar los resultados de un estudio previo en fase 2 que demostró una mejoría clínicamente significativa de la eficacia, con un perfil de seguridad aceptable. El estudio se realizará en pacientes que hayan progresado en esta enfermedad con un tratamiento previo basado en platino o con posterioridad a él.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 524.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/04/2015. FECHA DICTAMEN 25/06/2015. FECHA INICIO PREVISTA 06/07/2015. FECHA INICIO REAL 22/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/04/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 05/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Eli Lilly - Clinical Trial Registry Office. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia Medica.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 4: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO BADAJOZ. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ramucirumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyramza. NOMBRE CIENTÍFICO Ramucirumab. DETALLE Until progression disease, or other withdrawal criteria are met. PRINCIPIOS ACTIVOS ramucirumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: docetaxel

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Docetaxel. DETALLE six 21-day cycles (up to 4 additional cycles of docetaxel [maximum of 10 cycles total]). PRINCIPIOS ACTIVOS docetaxel. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.