Estudio fase II, exploratorio, multicéntrico, abierto, no controlado, para evaluar la reinducción y la segunda parada a un TKI como ponatinib en pacientes con LMC en respuesta molecular (ResToP).

Fecha: 2019-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003281-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio con ponatinib en pacientes con Leucemia.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, exploratorio, multicéntrico, abierto, no controlado, para evaluar la reinducción y la segunda parada a un TKI como ponatinib en pacientes con LMC en respuesta molecular (ResToP).

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Mieloide Crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres o mujeres ¿ 18 años.
2. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
3. Pacientes con diagnóstico de LMC en fase crónica BCR-ABL positivo y Ph+.
4. Pacientes que hayan alcanzado RM4 durante un año con tratamiento ITK, posterior a una interrupción de tratamiento con ITK, confirmado por evaluación de laboratorio RT-qPCR al reclutamiento.
5. Pacientes que sean capaces de tomar medicamentos por vía oral.
6. Función orgánica adecuada definida por:
a. Bilirrubina directa ¿ 1,5 x LSN
b. SGOT(AST) y SGPT(ALT) ¿ 2,5 x LSN,
c. Lipasa y amilasa séricas ¿ 1,5 x LSN,
d. Fosfatasa alcaline ¿ 2,5 x LSN,
e. Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN.
7. Los pacientes deben tener los siguientes valores electrolíticos ¿ LIN o corregidos a valores normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio: a. Potasio, b. Magnesio, c. Calcio total (corregido por albúmina sérica)
8. Los pacientes deben de tener una función medular normal, definida como:
a. Recuento de Neutrófilos Totales (RAN) ¿ 1,5 x 109/L,
b. Plaquetas ¿ 100 x 109/L.
c. Hemoglobin > 9 g/dL.
9. Los pacientes con diabetes preexistente y bien controlada pueden ser incluidos.
10. Tener un intervalo QTcF normal en la evaluación del ECG al reclutamiento, definido como QTcF de ¿ 450 ms en hombres o ¿ 470 ms en mujeres.
11. Tener un resultado negativo de test de embarazo antes del reclutamiento (para mujeres fértiles).
12. Ser capaz y comprometerse a cumplir con las visitas calendarizadas y procedimientos del estudio.
13. Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar el consentimiento informado.
14. El consentimiento informado debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber tenido previamente una fase acelerada, crisis blástica o trasplante alogénico.
2. Pacientes con tránscrito atípico conocido. Un tránscrito atípico es definido por la presencia de cualquier tránscrito que no sea uno de los tránscritos mayores: b3a2 (e14a2) y b2a2 (e13a2) o proteína p210.
3. Mutación(es) de resistencia al tratamiento para la LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada(s) si un test se realizó en el pasado (No se requiere realizar un test mutacional a la entrada en el estudio si no fue realizado en el pasado).
4. Estar tomando medicación con un conocido riesgo de torsades de pointes (ver anexo 5 del protocolo).
5. Pacientes a los que se les haya indicado una discontinuación permanente del tratamiento con ITK.
6. Enfermedad médica grave y/o no contralada y concurrente que, en opinión del investigador, podría causar riesgos en la seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p.ej. diabetes no controlada (definida como HbA1c > 9%, infección no controlada).
7. Tener una enfermedad vascular clínicamente significativa, no controlada o activa, incluyendo específicamente pero no limitado a:
a. Historial de IM, angina inestable, accidente cerebrovascular o AIT.
b. Historial de infarto vascular periférico, incluyendo infarto visceral.
c. Cualquier procedimiento de revascularización, incluyendo la implementación de un stent.
d. Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase III o IV) en los 6 meses previos al reclutamiento, o FEVI menor que el límite inferior de normalidad, por los estándares institucionales locales, en los 6 meses previos al reclutamiento.
e. Historial de arritmia atrial clínicamente significantiva (determinado por un médico especialista) o historial de arritmia ventricular.
f. Tromboembolismo venoso, incluyendo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, en los 6 meses previos al reclutamiento.
8. Padecer hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento antihipertensivo a la entrada del estudio.
9. Historial de alcoholismo.
10. Historial de pancreatitis aguda en el año previo a la entrada del estudio o anteriormente pancreatitis crónica.
11. Padecer síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que pudiera afectar a la absorción oral del fármaco.
12. Presencia conocida de un desorden del sangrado significantivo, adquirido o congénito no relacionado con el cáncer.
13. Historial de otro cáncer, distinto de cáncer de cérvix local o cáncer de piel de células escamosas o basales no metastásico; se hará una excepción en el caso de que el paciente haya estado libre de enfermedad durante los últimos 5 años, y el investigador considera que hay un riesgo bajo de recurrencia.
14. Haberse sometido a una cirugía mayor (con la excepción de procedimientos de cirugía menor, como sustitución de un catéter) en los 14 días previos a la primera dosis de ponatinib.
15. Tratamiento con otro fármaco en investigación (que se esté utilizando fuera de su indicación aprobada) en las 4 semanas previas al Día 1.
16. Los pacientes recibiendo activamente tratamientos con inhibidores fuertes de CYP3A4 y/o inductores, y el tratamiento no puede interrumpirse o sustituirse antes de la entrada en el estudio. Ver el anexo 6 para el listado de estos medicamentos. Esta lista podría no estar completa.
17. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con plantas medicinales que son inhibidores y/o inductores fuertes de CYP3A4, y el tratamiento no puede ser interrumpido o sustituido por otra medicación antes de la entrada en el estudio. Puede incluir Equinácea (incluyendo E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), piperina, artemisina, hipérico y Ginkgo.
18. Los pacientes que están actualmente recibiendo tratamiento con medicación que puede prolongar el intervalo QT y que el tratamiento no puede ser interrumpido o sustituido, antes de la entrada del estudio, sin comprometer la seguridad del paciente.
19. Historial de infección activa o en curso, incluye, pero no se limita a, aquellas que requieran tratamiento antibiótico intravenoso.
20. Historial de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana; no es necesario una prueba en el caso de ausencia de documentación o historial conocido.
21. Tener hipersensibilidad a la sustancia activa ponatinib o cualquiera de sus componentes inactivos.
22. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, se define embarazo como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por un test de laboratorio de hCG positivo.
23. Los pacientes no deben tener contraindicado o hipersensibilidad al AAS.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes con una RMM mantenida en las 52 semanas siguientes al periodo sin tratamiento con ponatinib.

VARIABLES SECUNDARIAS - Incidencia de acontecimientos adversos emergentes relacionados con el tratamiento
- Incidencia de acontecimientos tromboembólicos y hemorrágicos, acontecimientos hematológicos y gastrointestinales.
- Proporción de pacientes aún en RM 4 en las 52 semanas posteriores al periodo sin tratamiento con ponatinib.
- Proporción de pacientes que mantienen una RMM en las 24 semanas posteriores al periodo sin tratamiento con ponatinib.
- Relacionar la respuesta clínica obtenida después de finalizar el tratamiento con ponatinib con la actividad física del sujeto durante 52 semanas.
- Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
- Supervivencia libre de tratamiento (SLT).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la proporción de pacientes que mantienen RMM.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar toxicidad y perfil de seguridad de la dosis de tto 15mg/24h de ponatinib combinado con AAS
- Evaluar acontecimientos tromboembólicos, hemorrágicos, hemolíticos y gastrointestinales durante el periodo del estudio
- Evaluar proporción de pacientes que siguen en RM4
- Evaluar proporción de pacientes que mantienen RMM.
- Evaluar efectos de la actividad física en la respuesta al tratamiento
- Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
- Supervivencia Libre de Tratamiento (SLT).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN RMM mantenida en las primeras 52 semanas después de comenzar la fase sin tratamiento con ponatinib.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Desde visita basal durante el estudio hasta la finalizacion
- Desde visita basal durante el estudio hasta la finalizacion
- Número de pacientes con una RM4 mantenida y que no han sido retratados con un ITK en las primeras 52 semanas después de comenzar la fase sin tratamiento con ponatinib.
- Número de pacientes que mantienen RMM y no han sido retratados con un ITK en las primeras 24 semanas posteriores al comienzo del periodo sin tratamiento con ponatinib.
- Desde basal durante 52 semanas.
- Desde inicio de tratamiento con ponatinib hasta progresión a fase acelerada / crisis blástica (FA/CB), pérdida de RMM o muerte por cualquier causa.
- Tiempo desde la finalización de ponatinib hasta la pérdida de RMM, retratamiento con un ITK, progresión a FA/CB, o muerte por cualquier causa.

JUSTIFICACION La leucemia mieloide crónica es una enfermedad hematológica. Las guías de expertos recomiendan continuar el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) (un grupo de medicamentos aprobados para su tratamiento) de forma indefinida en pacientes que respondieron al tratamiento. No hay recomendaciones para la interrupción temporal o permanente de este tratamiento.
Los beneficios médicos potenciales de una interrupción exitosa incluyen la minimización de las interacciones farmacológicas, la eliminación de los efectos secundarios crónicos de estos fármacos y la posibilidad de embarazo sin exposición a los ITK.
En ensayos clínicos se ha documentado una proporción de pacientes elevada que consiguieron interrupción del tratamiento exitosa en pacientes que lograron respuestas con imatinib (un ITK). Sin embargo, aproximadamente el 50% de los pacientes volvieron a recibir imatinib debido a la pérdida de respuesta. Se ha visto que esta estrategia es segura porque la enfermedad aun no ha progresado y la mayoría de los pacientes recuperan la respuesta al reintroducir el tratamiento.
Ponatinib es un nuevo ITK activo por vía oral aprobado para algunas neoplasias hematológicas que induce respuestas moleculares más profundas que otros ITK. Por tanto, el tratamiento con ponatinib podría aumentar la proporción de pacientes que podría interrumpir el tratamiento con éxito. Este estudio explorará esta estrategia que incluye el cambio de tratamiento a un tratamiento más potente (ponatinib) antes de la interrupción del ITK.
El objetivo es determinar la proporción de pacientes que mantienen la respuesta a las 52 semanas de interrumpir el tratamiento con ponatinib. Los pacientes elegibles habían sido tratados previamente con ITKs y cuando los pacientes lograron una respuesta óptima se suspendió el tratamiento con el ITK y comenzó con ponatinib. Otros objetivos: evaluar el perfil de toxicidad y seguridad y también los efectos de la actividad física en la respuesta al tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 80.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/12/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 11/12/2019. FECHA DICTAMEN 12/11/2019. FECHA INICIO PREVISTA 16/12/2019. FECHA INICIO REAL 17/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación CRIS contra el Cáncer. DOMICILIO PROMOTOR Princesa de Eboli 9 28050 Madrid. PERSONA DE CONTACTO APICES SOLUCIONES S.L. - Clinical Operations Department. TELÉFONO 34 91 8166804 100. FAX 34 91 8169172. FINANCIADOR Incyte Biosciences International Sarl. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

CENTRO 6: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ICLUSIG. NOMBRE CIENTÍFICO PONATINIB. DETALLE Patients will receive ponatinib at 15 mg/day for 104 weeks orally. PRINCIPIOS ACTIVOS PONATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.