ESTUDIO CON MÚLTIPLES DOSIS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, LA TOLERABILIDAD, LA FARMACOCINÉTICA, LA FARMACODINÁMICA Y LA EFICACIA DE LA ADMINISTRACIÓN DE PF-06741086 POR VÍA SUBCUTÁNEA O INTRAVENOSA EN SUJETOS CON HEMOFILIA GRAVE.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001885-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO CON MÚLTIPLES DOSIS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, LA TOLERABILIDAD, LA FARMACOCINÉTICA, LA FARMACODINÁMICA Y LA EFICACIA DE LA ADMINISTRACIÓN DE PF-06741086 POR VÍA SUBCUTÁNEA O INTRAVENOSA EN SUJETOS CON HEMOFILIA GRAVE.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ABIERTO, CON MÚLTIPLES DOSIS ASCENDENTES, PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, LA TOLERABILIDAD, LA FARMACOCINÉTICA, LA FARMACODINÁMICA Y LA EFICACIA DE LA ADMINISTRACIÓN DE PF-06741086 POR VÍA SUBCUTÁNEA O INTRAVENOSA EN SUJETOS CON HEMOFILIA GRAVE.

INDICACIÓN PÚBLICA Hemofilia A o B Grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hemofilia A o B.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder incluirse en el estudio, los sujetos deberán cumplir todos estos criterios de inclusión:
1. Existencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado en persona en el que se indique que el sujeto (o su representante legal/padres/tutor) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
2. Los varones ¿ 18 y < 65 años de edad son idóneos para todas las cohortes. Los varones ¿ 12 y < 18 años de edad podrán incluirse en una cohorte únicamente con un nivel de dosis y una vía de administración que se hayan estudiado previamente en una cohorte de B7841002 y que no hayan cumplido los criterios de seguridad del protocolo para la finalización del aumento de la dosis.
3. Índice de masa corporal (IMC) ¿ 17,5 y ¿ 30,5 kg/m2, y peso corporal total ¿ 50 y ¿ 100 kg
4. Diagnóstico de hemofilia A o B grave (actividad de los factores VIII o IX ¿ 1 %), sin tratamiento con inhibidores de los factores VIII o IX en los 12 meses previos a la selección.
5. Dispuesto a dejar de recibir terapia sustitutiva con factor VIII (durante 72 horas como mínimo) o con factor IX (durante 96 horas como mínimo) y ser capaz de hacerlo, antes de las evaluaciones de laboratorio de la selección de la actividad de los factores, y sin previsión de recibir tratamiento preventivo con factores durante el periodo del estudio.
6. Haber presentado al menos 6 episodios hemorrágicos agudos (espontáneos/traumáticos) en los 6 meses previos a la selección. Los episodios hemorrágicos quirúrgicos no cuentan para este criterio.
7. Si recibe tratamiento para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o para la hepatitis activa, presentar enfermedad estable y recibir una pauta estable en el momento de entrar en el estudio (es decir, que no se haya modificado en los 3 meses previos al consentimiento, como mínimo).
8. Dispuesto a cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio, y ser capaz de hacerlo.
9.Si su pareja actual está embarazada o es fértil, deberá comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y hasta 28 días después de recibir el producto en investigación por última vez.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en el estudio los sujetos que presenten cualquiera de las siguientes características o circunstancias:
1. Mujeres.
2. Coronariopatía, trombopatía o enfermedad isquémica.
3. Defectos de la coagulación distintos de las hemofilias A o B.
4. Antecedentes detectables o documentados de tratamiento con inhibidores (¿ 0,6 unidades Bethesda [BU]) de los factores VIII o IX en los 12 meses previos a la selección.
5. En tratamiento para los episodios hemorrágicos agudos con rFVIIa o con concentrado de complejo de protrombina activado (p. ej., agente inhibidor del factor VIII con efecto baipás [FEIBA]).
6. Tratamiento periódico concomitante con inmunomoduladores (p. ej., inmunoglobulina intravenosa [IVIG] y corticosteroides sistémicos habituales).
7. Función renal o hepática anómala, definidas por los siguientes resultados de laboratorio en la selección:
¿niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ULN).
¿nivel de bilirrubina total > 2 mg/dl (> 35 umol/l).
¿nivel de albúmina sérica < límite inferior de la normalidad (LLN).
¿nivel de creatinina sérica > 1,25 veces el ULN.
8. Valores de hematología anómalos, definidos por los siguientes resultados de laboratorio en la selección:
¿ recuento de plaquetas < 100 000 /¿l.
¿ nivel de fibrinógeno < LLN.
¿nivel de hemoglobina < 10 g/dl.
9. Actividad de la coagulación anómala, definida por los siguientes resultados de laboratorio en el cribadola selección:
¿tiempo de protrombina (TP) > 1,25 veces el ULN.
10. Recuento de linfocitos CD4 ¿ 200 /uL.
11. Hipersensibilidad o reacción alérgica a la proteína de hámster.
12. Sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por la heparina.
13. Miembros del personal del centro de investigación que estén directamente involucrados en la ejecución del estudio y sus familiares, miembros del personal del estudio supervisados por el investigador, o sujetos empleados por Pfizer y que estén directamente involucrados en la ejecución del estudio.
14. Participación en otros estudios con producto(s) en investigación en los 30 días (o en el plazo que exija la normativa local, lo que suponga más tiempo) o 5 semividas previos a la entrada en el estudio, o durante la participación en el estudio.
15. Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo que se asocia a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, hagan que no sea adecuado que el sujeto entre en este estudio.
16. Pareja actual fértil que no quiera o no pueda comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz como se describe en este protocolo, durante el estudio y hasta al menos 28 días después de recibir el producto en investigación por última vez.
17. Haberse sometido a alguna intervención de cirugía mayor (en opinión del investigador) en los 3 meses previos al estudio, o tener previsto someterse a alguna intervención quirúrgica programada durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Frecuencia, intensidad y relación causal de los acontecimientos adversos (AA) aparecidos durante el tratamiento (acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento [AAAT]) y retiradas por AAAT; desde el día 1 hasta el día 113.
¿ Frecuencia y magnitud de anomalías analíticas (incluyendo hematología, TP/INR y TTPa, bioquímica, análisis de orina, fibrinógeno, actividad antitrombina III y troponina cardíaca I); desde el día 1 hasta el día 113.
¿ Cambios con respecto al momento basal en las determinaciones de las constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, temperatura y frecuencia respiratoria), parámetros del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y exploración física; desde el día 1 hasta el día 113.
¿ Frecuencia, intensidad y relación causal de las reacciones a la infusión y las reacciones en el punto de inyección; desde el día 1 hasta el día 113.

VARIABLES SECUNDARIAS -Eficacia.
-Frecuencia y tasa hemorrágica anual; desde el día 1 hasta el día 85.
-Farmacocinética:
¿Se calcularán las concentraciones plasmáticas de PF 06741086 (desde el día hasta el día 113) y los parámetros no compartimentales según lo determinado mediante un método de análisis validado:
o Dosis única
o Desde el día 1 hasta el día 7 (1 v/s): Cmáx, tmáx, AUCúlt, C168h
o Desde el día 1 hasta el día 28 (1 v/m): Cmáx, tmáx, AUCútl, C672h
o Dosis múltiples, desde el día 29 hasta el día 36 (1 v/s) o desde el día 29 hasta el día 57 (1 v/m): Cmáx,ss, tmáx,ss, AUC¿, Vss (con la administración i.v. solamente), CL (con la administración s.c. solamente) y Cmín.
-Farmacodinámica:
¿IVFT total; desde el día 1 hasta el día 113.
¿Generación de trombina (incluyendo el periodo de latencia, el pico de generación de trombina y potencial endógeno de generación de trombina); desde el día 1 hasta el día 113.
¿Fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2); desde el día 1 hasta el día 113.
¿Dímero D; desde el día 1 hasta el día 113.
¿Tiempo de protrombina diluído (TPd); desde el día 1 hasta el día 113.
-Inmunogenicidad:
¿Frecuencia de formación de anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) y anticuerpos neutralizantes (NAb, por sus siglas en inglés) contra PF 06741086; desde el día 1 hasta el día 113. En el ensayo de AcN solo se analizarán las muestras positivas para AAF y las muestras basales correspondientes.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y la tolerabilidad de múltiples dosis de PF 06741086 administradas a sujetos con hemofilia A y B grave.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar la eficacia clínica de la repetición de la administración de PF-06741086.
¿Caracterizar el perfil FC de PF 06741086.
¿Caracterizar el perfil FD de PF 06741086.
¿Caracterizar la inmunogenia de PF 06741086.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Todos los momentos de evaluación están listados en la lista de variables principales.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos los momentos de evaluación están listados en la lista de variables secundarias.

JUSTIFICACION Ensayo de fase 1b/2, abierto y con múltiples dosis ascendentes, y en él participan suj. con hemofilia A o B grave, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (FC), farmacodinámica (FD) y eficacia de la admin subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.) de múltiples dosis de PF-06741086, un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT).
El IVFT es un antagonista de la vía de la coagulación extrínseca. Se espera que PF-06741086 aumente la actividad coaguladora, mediante la neutralización del IVFT. En el ensayo se evaluará el efecto de PF-06741086 en diversas mediciones de la coagulación, como el nº de episodios hemorrágicos agudos durante un periodo de tto de 3m, como medición de la eficacia en la profilaxis. Los datos satisfactorios de seguridad, tolerabilidad, FC, FD y eficacia de este ensayo, se utilizarán como respaldo del desarrollo de PF-06741086 en monoterapia para prevenir o reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos en ptes con hemofilia A o B.
Se incluirán suj. con hemofilia A o B grave (definida por una actividad del factor VIII o del factor IX ¿ 1 %). Además, los suj. deberán presentar antecedentes documentados de al menos 6 episodios hemorrágicos agudos en los 6m previos a su inclusión en el ensayo. Los suj. deberán dejar de recibir cualquier otra terapia sustitutiva con factores antes de la selección y de recibir el tto del ensayo.
Los suj. que cumplan los criterios de inclusión se les asignará una cohorte de tto con PF-06741086 definida por un nivel de dosis, frecuencia de admin o vía de admin determinados. Los suj. recibirán el tto con PF-06741086 durante 3m como máx; la duración total de la participación en el ensayo será de 5m como máx. Se prevé tratar a unos 24 suj. (4 cohortes de tto con 6 suj. cada una). El nº previsto de suj., cohortes, niveles de dosis, frecuencias de admin y vías de admin puede cambiar en función de los resultados que se obtengan con cada cohorte en el ensayo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 24.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/11/2016. FECHA DICTAMEN 13/10/2016. FECHA INICIO PREVISTA 02/11/2016. FECHA INICIO REAL 22/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 610 Main Street, 3rd Floor 02139 Cambridge/MA. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call center. TELÉFONO 0034 91 4909900. FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Coagulopatías Congénitas y Adquiridas. FECHA ACTIVACIÓN 22/12/2016.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PF-06741086. CÓDIGO PF-06741086. DETALLE 85 days. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.