Estudio de fase 3, doble ciego, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de baricitinib en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-005028-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio con baricitinib en pacientes con lupus.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, doble ciego, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de baricitinib en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES).

INDICACIÓN PÚBLICA Lupus Eritematoso Sistémico (LES) también conocido como Lupus.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Lupus Eritematoso Sistémico (LES).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1 Al menos 18 años de edad.
2 Diag. clínico de LES al menos 24 sem. antes de la selección.
3 Docum. de haber cumplido al menos 4 de los 11 Criterios modificados para la clasif. del lupus eritematoso sistém. según la actualización de 1997 de los criterios ACR de 1982 para la clasif. del LES (Tan y cols. 1982; Hochberg y cols. 1997) antes de la aleatorización.
4 Presentar uno o más de los siguientes resultados evaluados por el lab. central durante la selección: resultado positivo para anticuerpos antinucleares (ANA; título ¿ 1:80) y/o resultado positivo para antic. anti-ADNbc y/o antic. anti-Smith (anti Sm). Podrán participar pac. con ANA < 1:80 en la selección y documentación de un ANA histórico ¿ 1:80, según la evaluación del comité de revisión de la elegibilidad.
5 Puntuación total en la SLEDAI-2K ¿ 6 durante la selección, con al menos 4 puntos atribuidos a ítems clínicos (sin incluir ítems que requieran valoración analítica). Los ítems de SLEDAI-2K que requieran valores analíticos deben evaluarse basándose en los resultados de los análisis realizados durante el período de selección.
6 Puntuación clínica en la SLEDAI-2K ¿ 4 en el momento basal (V2); no se incluyen los ítems que requieran una evaluación analítica.
7 Al menos una puntuación BILAG A o dos puntuaciones BILAG B durante el período de selección. Los ítems de BILAG que requieran valores analíticos deben evaluarse basándose en los resultados de los análisis realizados durante el período de selección.
8 Estar recibiendo al menos uno de los siguientes medicam. de ref. para el LES:
- Un único antipalúdico (como hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina) en una dosis terap. estable durante al menos 8 sem. antes de la selección (V1).
- Un único inmunodepresor (como metotrexato [MTX], azatioprina, micofenolato, tacrolimús, leflunomida, ciclosporina) en una dosis terapéutica estable durante al menos 8 sem. antes de la selección (V1).
- Un corticosteroide oral, iniciado al menos 4 sem. antes de la selección (V1), en una dosis estable < o = 40 mg/día de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 sem. antes de la selección (V1) y hasta el momento basal (V2).
Si el pac. no está recibiendo un antipalúdico ni un inmunodepresor, la dosis de corticosteroide deberá ser ¿ 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente).
9 Varones o mujeres no embarazadas ni en periodo de lactancia.
- Las pac. en edad fértil que practiquen la abstinencia (si se trata de una abst. completa, como su forma de vida preferida y habitual) o una relación homosexual (como parte de su modo de vida preferido y habitual) deben comprometerse a mantener la abst. o a mantener solo relaciones homosex., sin relaciones heterosex.
La abstinencia total se define como la ausencia de relaciones sexuales durante todo el estudio y durante al menos 1 sem. después de la última dosis del producto en investigación.
-De lo contrario, las pac. que puedan quedarse embarazadas deberán comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces, uno de ellos al menos muy eficaz, a lo largo de todo el estudio y durante al menos 1 sem. después de la última dosis del producto en investigación.
-Los siguientes métodos anticonceptivos se consideran aceptables (la paciente debe elegir dos y uno debe ser muy eficaz [definido como un método con una tasa de fallos inferior al 1% anual cuando se utiliza de forma sistemática y correcta]):
¿Métodos anticonceptivos muy eficaces:
-Anticonceptivos hormonales con estrógenos y progestágenos asociados a inhibición de la ovulación: orales, intravaginales o transdérmicos.
-Anticonceptivos hormonales solo con progestágenos que inhiben la ovulación: orales, intravaginales o transdérmicos.
-Dispositivo intrauterino (DIU) o sist. intrauterino de liberación de hormonas (SIU).
-Vasectomía del varón (con comprobación apropiada tras la vasectomía de la ausencia de espermatoz. en el semen).
¿Métodos anticonceptivos eficaces:
-Preservativo masculino o femenino con espermicida. Hay que señalar que el uso de preservativos masc. o fem. como método de doble barrera no se considera aceptable debido a la elevada tasa de fallos cuando se combinan estos métodos.
-Diafragma con espermicida.
-Esponja cervical.
-Capuchón cervical con espermicida.
Las pac. sin capacidad de procrear no están obligadas a utilizar anticonceptivos y se definen como:
¿Mujeres infértiles por esterilización quirúrgica (histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas).
¿Mujeres posmenopáusicas, definidas como:
-Mujeres de al menos 50 años de edad con útero intacto.
¿Mujeres de 55 años o más que no estén recibiendo tratamiento hormonal y que hayan tenido al menos 6 meses de amenorrea espontánea.
¿Mujeres de 55 años o más con diagnóstico de menopausia.
10 El pac. debe leer y comprender el consentimiento informado aprobado por Lilly, o su representante, y el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos que regula el centro, y otorgar su consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [11] Nefritis lúpica activa grave definida clínicamente o por signos histológicos de glomerulonefritis proliferativa en la biopsia renal (si está disponible) en las 24 sem. previas a la selección, o cociente entre proteínas y creatinina en orina > 200 mg/mmol (como estimación de una proteinuria aproximada > 2 g/día) o FGe (Modificación de la dieta en enferm. renales [MDRD]) < 40 ml/min/1,73 m2 en la selección o según lo determinado por el comité de revisión de la elegibilidad.
[12] Lupus del SNC activo según la nomenc. del ACR para los sínd. lúpicos neuropsiq. y según el SLEDAI-2K (crisis convulsivas, psicosis, sínd. cerebral orgánico, alt. visuales, trast. de pares craneales, cefalea lúpica y accidente cerebrov.).
[13] Fibromialgia activa que, en opinión del invest., dificulte una evaluación adecuada de la act. del LES para los fines de este estudio.
[14] Haber recibido tto. o haber presentado un episodio activo de un proceso inflam. sistémico distinto del LES.
[15] Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en las 8 sem. previas a la selección o requerir una intervención de cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del invest. tras consultar con Lilly o su representante, suponga un riesgo inaceptable para el pac.
[16] Anomalías en el electroc. (ECG) de selección que, en opinión del inv., tengan importancia clínica e indiquen un riesgo inaceptable para la participación del pac. en el estudio.
[17] Haber experimentado algo de lo siguiente en las 12 sem. previas a la selección: TEV (TVP/embolia pulmonar [EP]), infarto de miocardio (IM), cardiopatía isquémica inestable, ictus o insuf. cardíaca en estadio III/IV de la New York Heart Association.
[18] Antecedentes de TEV (TVP/EP) recurrente (¿ 2).
[19] Antecedentes o presencia de trast. cardiov., respiratorios, hepáticos, digestivos, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos o de cualquier otra enf.grave o inestable.
[20] Antecedentes de enf. linfoproliferativa.
[21] Infección viral, bacteriana, micótica o parasitaria clínicamente grave, actual o reciente, o cualquier otra infección activa o reciente.
[22] Herpes simple sintomático en el momento de la aleatorización.
[23] Infección sintomática por herpes zóster en las 12 sem. previas a la aleatorización.
[24] Antecedentes de herpes zóster diseminado o complicado (por ejemplo, zóster oftálmico o afectación del SNC).
[25] Resultado es positivo para el virus de la hepatitis B (VHB).
[26] Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (positividad de antic. contra el virus de la hepatitis C y positividad del ácido ribonucleico [ARN] del VHC).
[27] Signos de infec. por el VIH o positividad de antic. contra el VIH.
[28] Haber tenido contacto doméstico con una persona con TB activa y no haber recibido profilaxis adecuada y documentada de la TB.
[29] Signos de TB activa o TB latente.
[20] Antecedentes de enf. linfoproliferativa.
[21] Infección viral, bacteriana, micótica o parasitaria clínicamente grave, actual o reciente, o cualquier otra infección activa o reciente.
[22] Herpes simple sintomático en el momento de la aleatorización.
[23] Infección sintom. por herpes zóster en las 12 sem. previas a la aleatorización.
[24] Antecedentes de herpes zóster diseminado o complicado (por ejemplo, zóster oftálmico o afectación del SNC).
[25] Resultado es positivo para el virus de la hepatitis B (VHB).
[26] Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (positividad de antic. contra el virus de la hepatitis C y posit. del ácido ribonucleico [ARN] del VHC).
[27] Signos de infección por el VIH o positividad de antic. contra el VIH.
[28] Haber tenido contacto doméstico con una persona con TB activa y no haber recibido
profilaxis adecuada y docum. de la TB.
[29] Signos de TB activa o TB latente.
[30] Haber recibido corticost. por vía parenteral en las 6 sem. previas a la selección (V1) o previsión de recibirlos durante el estudio.
[31] Haber recibido alguno de los medicam. siguientes (véase prot.).
[32] Haber recibido un inhibidor de JAK.
[33] Haber recibido tto. con probenecid que no pueda suspenderse durante el estudio.
[34] Haber recibido plasmaféresis en las 12 sem. previas a la selección.
[35] Exposición a una vacuna de microorg. vivos en las 12 sem. previas a la aleatorización o previsión de necesitar o recibir una vacuna de microorg. vivos durante el estudio (con la excepción de la vacunación contra herpes zóster).
[36] Estar participando en cualquier otro ensayo clínico o haberlo abandonado en las 4 sem. previas a la selección.
[37] Haber completado previamente o haber sido aleatorizado y retirado de este estudio o haber recibido baricitinib en cualquier otro estudio.
[38] Valores analíticos en la selección que, en opinión del inv., supongan un riesgo inaceptable para la particip. del pac. en el estudio.
[39] Alguna de las sig. anomalías específicas en las pruebas analíticas de selección del lab. central (véase prot.).
Otros motivos (véase prot.).

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes con acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT), acontecimientos adversos de interés especial (AAIE) y acontecimientos adversos graves (AAG).
Proporción de pacientes con interrupciones temporales y suspensiones permanentes del producto en investigación.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Proporción de pacientes que logran una respuesta en el índice SRI-4 hasta la semana 156, definida como:
¿ Reducción ¿ 4 puntos de la puntuación del índice SLEDAI-2K con respecto al valor basal y
¿ Ninguna nueva puntuación de actividad de la enfermedad BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A o no más de 1 nueva puntuación de actividad de la enfermedad BILAG B; y
¿ Ausencia de empeoramiento (definido como un aumento > o = 0,3 puntos [10 mm] con respecto al valor basal) en la Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico.

Proporción de pacientes que logren una respuesta en el índice SRI-5, -6, -7 u -8 hasta la semana 156.
Proporción de pacientes que obtengan una respuesta en el índice LLDAS en la semana 156.
Variación de la puntuación total media del índice SLEDAI-2K entre el momento basal y la semana 156.
Variación de la puntuación de la actividad global de la enfermedad por el médico entre el momento basal y la semana 156.
Porcentaje de pacientes tratados con > 7,5 mg de prednisona (o equivalente) en el momento basal capaces de reducir la dosis en ¿ 25 % hasta una dosis equivalente de prednisona de ¿ 7,5 mg/día mantenida durante, como mínimo, 12 semanas hasta la semana 156.
Variación de la dosis de prednisona entre el momento basal y la semana 156.
Proporción de pacientes tratados con corticosteroides en el momento basal capaces de suspenderlos hasta la semana 156.
Tasa anualizada de brotes leves/moderados.
Tasa anualizada de brotes graves.
Tasa anualizada de brotes (cualquier intensidad).
Proporción de pacientes con una puntuación de actividad total del CLASI ¿ 10 en el momento basal con una reducción ¿ 50 % de dicha puntuación en la semana 156.
Variación del recuento de articulaciones dolorosas entre el momento basal y la semana 156.
Variación del recuento de articulaciones inflamadas entre el momento basal y la semana 156.
Proporción de pacientes con mejoría en cada órgano, sistema y aparato del SLEDAI-2K en comparación con el momento basal en la semana 156.
Proporción de pacientes con empeoramiento en cada órgano, sistema y aparato del SLEDAI-2K en comparación con el momento basal en la semana 156.
Variación de la puntuación total del índice de daño SLICC/ACR entre el momento basal y la semana 156.
Variación de la EVN del peor dolor entre el momento basal y la semana 156.
Variación de la EVN del peor dolor articular entre el momento basal y la semana 156.
Variación de la EVN del peor cansancio entre el momento basal y la semana 156.
Variación de la Impresión global de la intensidad por el paciente entre el momento basal y la semana 156.
Variación con respecto al momento basal de la puntuación del componente mental (MCS), la puntuación del componente físico (PCS) y las puntuaciones de los dominios del Cuestionario breve de salud SF-36, versión 2 (SF-36v2) hasta la semana 156.
Variación de la puntuación total del FACIT-F en la semana 156 con respecto al momento basal.
Variación de la puntuación EQ-5D-5L entre el momento basal y la semana 156.
Variación del índice WPAI-Lupus entre el momento basal y la semana 156.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de baricitinib en pacientes con LES.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día y del tratamiento de referencia de base sobre la actividad del LES.
- Evaluar el efecto ahorrador de corticosteroides a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre los brotes de LES.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre las manifestaciones mucocutáneas del LES.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre las manifestaciones osteomusculares del LES.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre la actividad de la enfermedad de órganos, sistemas y aparatos individuales.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre los daños.
- Evaluar el efecto a largo plazo de 4 o 2 mg de baricitinib una vez al día sobre los resultados comunicados por los pacientes (RCP).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El cambio será evaluado desde el tiempo de referencia basal hasta la semana 156 del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El cambio será evaluado desde el tiempo de referencia basal hasta la semana 156 del estudio.

JUSTIFICACION El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria y multisistémica
crónica, a menudo debilitante, que se caracteriza por la presencia de linfocitos B autorreactivos
y de autoanticuerpos elevados, que dañan directamente las células y los tejidos del organismo.
El lupus eritematoso sistémico puede afectar a varios sistemas orgánicos de forma simultánea o
secuencial y sigue una evolución clínica muy variable en la que los períodos de enfermedad
relativamente estable van seguidos de brotes o períodos de enfermedad persistentemente
activa; todos ellos pueden, en último término, causar daños irreversibles en los tejidos y
sistemas orgánicos.
Baricitinib es un inhibidor selectivo, reversible y oral de la cinasa Janus (JAK)1 y JAK2. En un
estudio de fase 2 finalizado recientemente (I4V-MC-JAHH [JAHH] [JAHH]), baricitinib tuvo
eficacia clínica en pacientes con LES. Baricitinib más el tratamiento de referencia fue superior
al placebo más el tratamiento de referencia en la proporción de pacientes que lograron la
remisión del exantema o la artritis, definida por el Índice de actividad de la enfermedad en el
lupus eritematoso sistémico 2000 (SLEDAI-2K), así como la proporción de pacientes que
consiguieron una respuesta en el Índice de respuesta del lupus eritematoso sistémico-4 (SRI-4)
en la semana 24.
Dada la eficacia de baricitinib demostrada en ensayos clínicos en el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias/autoinflamatorias que afectan a las articulaciones, la piel y los
riñones (incluido el LES), el perfil de seguridad aceptable de baricitinib observado durante la
fase actual de desarrollo y la necesidad médica insatisfecha persistente en los pacientes con
LES, existe una justificación convincente para iniciar un programa de fase 3 a fin de evaluar
baricitinib en el tratamiento del LES.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1100.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 30/05/2019. FECHA DICTAMEN 24/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 20/01/2020. FECHA INICIO REAL 14/02/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Eli Lilly and Company. DOMICILIO PROMOTOR Lilly Corporate Center IN 46285 Indianapolis. PERSONA DE CONTACTO Eli Lilly - Clinical Trial Registry Office. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL MEIXOEIRO

CENTRO 4: HOSPITAL QUIRONSALUD INFANTA LUISA

CENTRO 5: HOSPITAL MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Olumiant. NOMBRE CIENTÍFICO Baricitinib. CÓDIGO LY3009104. DETALLE 156 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Baricitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.