ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE FASE 1B/FASE III CON AVELUMAB (MSB0010718C) EN POLITERAPIAS QUE INCLUYEN UN AGONISTA INMUNITARIO, UN MODULADOR EPIGENÉTICO, UN ANTAGONISTA DEL CD20 Y/O QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL EN PACIENTES CON LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (LDCGB) RECIDIVANTE O RESISTENTE AL TRATAMIENTO.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002904-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio con Avelumab en politerapias que incluyen un agonista inmunitario, un modulador epigenético, un antagonista del CD20 y/o quimioterapia convencional en pacientes con linfoma difuso de células grandes B.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE FASE 1B/FASE III CON AVELUMAB (MSB0010718C) EN POLITERAPIAS QUE INCLUYEN UN AGONISTA INMUNITARIO, UN MODULADOR EPIGENÉTICO, UN ANTAGONISTA DEL CD20 Y/O QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL EN PACIENTES CON LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (LDCGB) RECIDIVANTE O RESISTENTE AL TRATAMIENTO.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es un cancer de las células B, un tipo de glóbulo blanco responsable de la producción de anticuerpos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (LDCGB) RECIDIVANTE O RESISTENTE AL TRATAMIENTO.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. LDCGB confirmado histológicamente.
2. Documentación de que la enfermedad está en recaída o es resistente tras al menos 2 líneas (y un máximo de 4 líneas) de quimioterapia previa con varios fármacos que contienen rituximab, lo cual puede incluir un trasplante autólogo de células madre a menos que los pacientes sean considerados no aptos para quimioterapia intensiva de segunda línea o trasplante autólogo de células madre. Los pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia intensiva de segunda línea, deben haber recibido previamente al menos una pauta de quimioterapia combinada que contiene rituximab.
3. Los pacientes tratados previamente con bendamustina deben haber presentado una duración de la respuesta >=6 meses.
4. Documentación de enfermedad medible basal con al menos 1 lesión bidimensional > 1,5 cm en una tomografía computarizada que muestre avidez de la fluorodesoxiglucosa (FDG) en la TEP.
5. En la selección se obtendrá una biopsia (de archivo o selección/reciente).
6. Esperanza de vida estimada de >=3 meses.
7. Tener por lo menos 18 años de edad (o >=20 años en Japón).
8. Estado funcional (EF) 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este de los EE.UU. (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
9. Todos los acontecimientos adversos que se han resuelto hasta grado =<1 según los CTCAA v.4.03 del NCI (con la excepción de la alopecia y otros AA de grado =<2 que no se consideran médicamente relevantes a juicio del investigador).
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, incluyendo: a. Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) >=1,5 x 109/l; b. Cifra de plaquetas >=100 x 109/l; c. Hemoglobina >=8 g/dl.
11. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, lo cual incluye: a. Concentración de bilirrubina total =<1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); b. Aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT) =<2,5 × LSN.
12. Los pacientes deben tener una función renal adecuada evidenciada por un aclaramiento de creatinina >=40 ml/minuto, calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault.
13. La prueba de embarazo en suero u orina (para las mujeres en edad fértil) debe ser negativa.
14. Las pacientes de sexo femenino no fértiles deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios: Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica ofisiológica; dicho estado se puede confirmar con una concentración de folitropina (FSH) en suero que constate el estado de posmenopausia; Histerectomía y/u ovariectomía bilateral documentadas; Insuficiencia ovárica médicamente confirmada; Todas las demás pacientes (incluyendo las pacientes de sexo femenino con ligadura de trompas) se consideran fértiles.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Linfoma transformado o linfoma de Burkitt.
2. Linfoma activo/sintomático del sistema nervioso central (SNC) basado en la evaluación clínica.
3. Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre.
4. Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o antiantígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab, tremelimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a vías coestimuladoras o de puntos de control inmunitario de los linfocitos T).
5. El uso de cualquier tratamiento antineoplásico estándar o experimental en las 2 semanas previas a la aleatorización, incluyendo la terapia citorreductora y la radioterapia, la inmunoterapia o el tratamiento con citocinas (excepto para la eritropoyetina).
6. El uso de cualquier tratamiento antineoplásico no farmacológico incluyendo el tratamiento con receptores antigénicos quiméricos (RAQ) de linfocitos T.
7. Cirugía mayor en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento en estudio.
8. Diagnóstico de cualquier otro cáncer =<3 años antes de la primera dosis de tratamiento en estudio, con excepción de: (i) carcinoma basocelular o cáncer de piel epidermoide tratados de forma adecuada, (ii) carcinoma localizado de mama o cuello uterino, o (iii) cáncer de próstata de grado bajo (Gleason =<6) bajo vigilancia sin planes de tratamiento (por ejemplo, cirugía, radiación o castración).
9. Antecedentes conocidos de pruebas con resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
10. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (positivo para el antígeno de superficie del VHB, positivo para anticuerpos del núcleo del VHB o ácido ribonucleico (ARN) del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. La vacunación en las 4 semanas anteriores a la aleatorización y mientras se está en el ensayo está prohibida, excepto la administración de vacunas inactivadas.
13. Neuropatía periférica con deterioro funcional (para el componente de la fase III solo debido al oxaliplatino).
14. Uso actual de medicamentos inmunodepresores, EXCEPTO los siguientes: a.) esteroides inhalados, intranasales, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intrarticular); b.) corticosteroides sistémicos fisiológicos a dosis =<10 mg/día de prednisona o su equivalente; c.) esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, una premedicación para TC).
15. Enfermedad autoinmunitaria activa que puede deteriorarse cuando se recibe un fármaco inmunoestimulante. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunodepresor son aptos.
16. Anafilaxia o hipersensibilidad intensa conocidas a rituximab o a otros anticuerpos monoclonales, manitol o a cualquiera de los compuestos utilizados en este estudio o a compuestos con similar composición química o biológica.72
17. Cardiovasculopatía clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral o ictus o accidente isquémico transitorio (AIT]/embolia pulmonar sintomática (< 6 meses anteriores a la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= clase II según la clasificación de la New York Heart Association), arritmias cardíacas graves o que requieran medicación, otras afecciones graves agudas o crónicas (incluyendo colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, asma incontrolada o trastornos psiquiátricos, incluyendo ideas o comportamientos suicidas recientes (en el último año) o activos, o resultados anómalos de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del producto en investigación o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y que, a juicio del investigador, harían que la inclusión del paciente en este estudio fuese inapropiada.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio valoración principal fase 1b: Toxicidad limitante de la dosis (TLD); Respuesta objetiva (RO), evaluada por el investigador con los criterios de clasificación de la respuesta de Lugano
Criterio de valoración principal fase III: Supervivencia sin progresión (SSP) determinada por el equipo de revisión central, independiente (RCID) con los criterios de clasificación de la respuesta de Lugano.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios valoración secundarios fase 1b:
Seguridad: acontecimientos adversos (AA) y anomalías de laboratorio, clasificados con arreglo a la v.4.03 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI); constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso); electrocardiogramas (ECG). Duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la respuesta tumoral (TRT), control de la enfermedad (CE), supervivencia sin progresión (SSP), evaluados por el investigador con los criterios de clasificación de la respuesta de Lugano, y supervivencia global (SG).
Farmacocinética: parámetros FC de avelumab, rituximab, utomilumab, azacitidina y bendamustina que permitan los datos: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), superficie bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento 0 hasta T horas después de la administración (AUC0), depuración plasmática aparente (CL/F) y volumen de distribución aparente (V/F) de cada analito, tras su administración una sola vez y varias veces.
Inmunogenia: Anticuerpos antifármaco (AAF); anticuerpos neutralizantes (AcN) contra avelumab, rituximab y utomilumab.
Niveles de expresión de PD-L1 en las células tumorales y en el microambiente de estas en el momento basal.
Carga de enfermedad residual mínima (ERM) evaluada en series de muestras de sangre.

Criterios valoración secundarios - Fase III:
Supervivencia global (SG).
Evaluación de la SSP por el investigador.
Respuesta objetiva (RO), tiempo hasta la respuesta tumoral (TRT), duración de la respuesta (DR) y control de la enfermedad (CE), evaluados por el RCID y por el investigador.
Seguridad: acontecimientos adversos (AA) y anomalías de laboratorio, clasificados con arreglo a la v.4.03 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI); constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso); electrocardiogramas (ECG).
Farmacocinética: parámetros FC de avelumab, rituximab, utomilumab, azacitidina y bendamustina que permitan los datos: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), superficie bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento 0 hasta T horas después de la administración (AUC0), depuración plasmática aparente (CL/F) y volumen de distribución aparente (V/F) de cada analito, tras su administración una sola vez y varias veces.
Inmunogenia: anticuerpos antifármaco (AAF) y anticuerpos neutralizantes (AcN) contra avelumab, rituximab y utomilumab.
Resultados notificados por los pacientes: cansancio medido con el cuestionario del inventario corto del cansancio (BFI), síntomas de la enfermedad y calidad de vida (CdV) medida con el cuestionario NCCN- FACT FLymSI-18 y CdV medida con el cuestionario EQ-5D-5L.
Niveles de expresión de PD-L1 en las células tumorales y en el microambiente de estas en el momento basal.
Carga de enfermedad residual mínima (ERM) evaluada en series de muestras de sangre.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal de la fase 1b: Evaluar la seguridad y la eficacia y seleccionar la pauta de tratamiento más activa entre 3 grupos de tratamiento, para utilizarla en la fase III del estudio.

Objetivo principal de la fase III: Demostrar la superioridad en la SSP evaluada por el equipo de revisión central, independiente (RCID) de la pauta de combinación con avelumab seleccionada en la fase 1b con respecto a la quimioterapia elegida por el investigador.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 1b: Evaluar FC e inmunogenia de cada grupo de tratamiento; Evaluar niveles expresión PD-L1 en células tumorales y en microambiente de estas, por su relación con determinados parámetros de respuesta clínica (RC); Evaluar relación entre carga de enfermedad residual mín. evaluada en series de muestras sangre y parámetros RC.
Fase III: Comparar supervivencia global (SG) obtenida con pauta de combinación con avelumab seleccionada fase 1b con respecto a quimioterapia elegida por investigador; Evaluar eficacia y perfil seguridad global cada grupo tto; Evaluar FC e inmunogenia de pauta de combinación con avelumab seleccionada fase 1b; Evaluar RPP de pauta combinación con avelumab seleccionada fase 1b frente a notificados con quimioterapia elegida por investigador; Evaluar niveles expresión PD-L1 en células tumorales y en microambiente por su relación con parámetros RC; Evaluar relación entre carga enfermedad residual mín. evaluada en series muestras sangre y determinados parámetros RC.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase 1b:
18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) tomografía por emisión de positrones (TEP) se utilizarán en combinación con la tomografía computadorizada (TC) para confirmar la evaluación de la enfermedad de CR durante el tto. Baseline antes del 1er día del 1er ciclo y ciclos3, 6, 9, 12 (y EOT salvo realice =<4 semanas antes EOT). Después de 12 meses, la 18F-FDG PET-CT se realiza cada 6 meses hasta PE.
Fase III:
Evaluación de tumor debe continuar hasta confirmación de progresión enfermedad por RCID (equipo ciego de revisión central e independiente), independientemente de la evaluación del investigador de la PE.
Baseline antes del 1er día del 1er ciclo y en ciclos3,6,9,12 (y EOT salvo realice =<4 semanas antes EOT). Después 12 meses, la 18F-FDG PET-CT se realiza cada 6 meses hasta PE.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase 1b:
FC
Avelumab grupoA, B, C: pre-dosis y después dosis día2,8,16 del ciclo1. Día1 dosis previa ciclos 4,6
Rituximab grupoA, C: pre-dosis y después dosis día1,7,15,22 del ciclo1. Día1 dosis previa ciclos 4,6
Utomilumab grupoA, B: pre-dosis y después dosis día2,16 del ciclo1. Día1 dosis previa ciclos 4,6
Azacitidina grupoB: pre-dosis y después dosis día1,5 del ciclo1 y día1 de ciclos4,6
Bendamustina/metabolito M3 grupo C: Pre-dosis y después dosis del ciclo1,4,6
Inmuno
Avelumab, todos grupos y Rituximab grupo A, C: pre-dosis día1 del ciclo1 y día1 de ciclos 4,6. Día 30 después del final terapia y en retirada temprana
Utomilumab, grupoA, B: pre-dosis día2 del ciclo1 y día1 ciclos4,6. Día 30 después final de terapia y retirada prematura.
Biomarcador (PD-L1): día1 en ciclo1.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 304.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 03/07/2017. FECHA DICTAMEN 14/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2017. FECHA INICIO REAL 03/08/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 10777 Science Center Drive CA 92121 San Diego, California. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FAX +1 800 739 1119. FINANCIADOR Pfizer inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Linfoma.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA 11. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 25/10/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 24/11/2017.

CENTRO 7: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE No maximum duration is fixed as per protocol. Azacitidine will be administered on Days 1 - 5 of each 28-day cycle, until the patient is no longer achieving clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Mabthera. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. DETALLE Up to 8 cycles maximum (1 cycle = 28 days) or 18 months or until the patient no longer receives clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: BENDAMUSTINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Levact. NOMBRE CIENTÍFICO Bendamustine hydrochloride. DETALLE For up to 6 cycles (1 cycle = 28 days) or 14 months or until the patient no longer receives clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Utomilumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Utomilumab. CÓDIGO PF-05082566. DETALLE No maximum duration is fixed as per protocol. Treatment with Utomilumab may continue if a patient with documented progressive disease continues to receive clinical benefit or patient withdraw as per section Protocol section 6.4. PRINCIPIOS ACTIVOS Utomilumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE No maximum duration is fixed as per protocol. Treatment with Avelumab may continue if a patient with documented progressive disease continues to receive clinical benefit or patient withdraw as per section Protocol section 6.4. PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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