Estudio de oncología de precisión de fase 2 para evaluar el tratamiento combinado basado en pembrolizumab (MK-3475, SCH 900475) dirigido a biomarcadores en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado (KEYNOTE-495; KeyImAmpCT).

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003134-85.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio combinado basado en pembrolizumab dirigido a biomarcadores en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de oncología de precisión de fase 2 para evaluar el tratamiento combinado basado en pembrolizumab (MK-3475, SCH 900475) dirigido a biomarcadores en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado (KEYNOTE-495; KeyImAmpCT).

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento del CPNM avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM en estadio IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versión 8) y ausencia de tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada.
2. Confirmación de que el tratamiento dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), el oncogén c-ros 1 (ROS1), o la isoforma B del fibrosarcoma acelerado rápidamente (B-Raf) no está indicado como tratamiento primario (documentación de la ausencia de mutaciones activadoras de EGFR o B-Raf Y de reordenamientos del gen ALK o ROS1 en el tumor). Cuando se sepa que el tumor del participante tiene una histología predominantemente epidermoide no será necesario realizar análisis moleculares para identificar mutaciones de EGFR y translocaciones de ALK y ROS1, ya que ello no forma parte de las directrices diagnósticas actuales.
3. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
4. Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
5. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
6. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF)
O
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se disponga de tejido suficiente.
9. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicación antihipertensiva, lo que se define como PA < 150/90 mm Hg en la selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva durante al menos una semana antes del día 1 del ciclo 1.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
11. Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el protocolo. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de un trastorno cardiovascular importante en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva en clase II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV) o ictus, arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del intervalo normal del centro determinada mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiograma.
2. Prolongación del intervalo QTc a >480 ms
3. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos
4. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
5. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Los sujetos con proteinuria > 1+ en el análisis de orina con tira reactiva se someterán a una recogida de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria > 1 g/24 h no podrán participar.
7. Sujetos que no se hayan recuperado debidamente de cualquier toxicidad y/o complicación de una intervención de cirugía mayor antes de iniciar el tratamiento.
8. Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
9. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debe tenerse en cuenta debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a una reducción/necrosis tumoral después del tratamiento con lenvatinib.
10. Hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
11. Recepción de quimioterapia sistémica previa por CPNM metastásico/recurrente.
12. Presencia de un CPNM que puede tratarse con fines curativos mediante resección quirúrgica, radioterapia localizada o quimiorradioterapia.
13. Previsión de necesitar cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico sistémico o localizado durante el estudio.
14. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
15. Recepción de un tratamiento previo con otro fármaco dirigido contra el receptor de LAG3.
16. Recepción de un tratamiento previo con otro fármaco dirigido contra VEGF o el receptor de VEGF.
17. Recepción de un tratamiento antineoplásico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
18. Recepción de radioterapia en las tres semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
19. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en los últimos tres años.
23. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa.
24. Presencia de hipersensibilidad grave (grado > 3) a pembrolizumab, MK-4280 o lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
25. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
26. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
27. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
28. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
29. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).

VARIABLES PRINCIPALES La tasa de respuesta objetiva (TRO) basada en los criterios RECIST 1.1 determinada por la revisión del centro.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. La Supervivencia sin progresión basada en los criterios RECIST 1.1 determinada por la revisión del centro
2. Supervivencia global
3. Seguridad según sea determinada por el número de participantes que experimenten acontecimientos adversos (AAs) y el número de participantes que discontinúen el fármaco del estudio debido a los AAs.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la actividad clínica (determinada mediante la tasa de respuestas objetivas [TRO]) de combinaciones específicas basadas en pembrolizumab.

OBJETIVO SECUNDARIO 1)Evaluar la actividad clínica (determinada mediante la supervivencia sin progresión [SSP] y la supervivencia global [SG]) de combinaciones específicas basadas en pembrolizumab. La SSP y la SG con diferentes combinaciones específicas basadas en pembrolizumab se evaluarán de forma independiente en cada grupo definido por biomarcadores.
2)Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con MK-4280 o lenvatinib. La seguridad y la tolerabilidad de diferentes combinaciones específicas basadas en pembrolizumab se evaluarán de forma independiente en cada grupo definido por biomarcadores.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La tasa de respuestas objetivas (TRO) será utilizado en los análisis intermedios y el primer corte de datos.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los objetivos secundarios se analizarán en el corte de datos final.

JUSTIFICACION Diversos tratamientos combinados basados en anticuerpos contra el receptor tipo 1 de muerte celular programada (PD-1)/ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada (PD-L1) se muestran prometedores en la práctica clínica. Sin embargo, no está claro qué pacientes tienen más probabilidades de responder a las combinaciones basadas en pembrolizumab. En este estudio se investigará la utilidad de la clasificación basada en biomarcadores de participantes en el estudio con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado sin tratamiento sistémico previo. Se aleatorizará a los participantes en el estudio, dentro de grupos definidos por un clasificador basado en biomarcadores (perfil de expresión génica [PEG] y carga mutacional del tumor [CMT]), a recibir tratamientos combinados específicos y se evaluará la utilidad de cada tratamiento combinado en cada grupo definido por biomarcadores mediante un diseño de aleatorización adaptativa. Podrán utilizarse estudios posteriores satisfactorios o grupos de biomarcadores de ampliación con el fin de determinar la utilidad diagnóstica completa de estos biomarcadores para seleccionar pacientes a tratar con combinaciones específicas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 192.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 21/11/2018. FECHA DICTAMEN 05/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2019. FECHA INICIO REAL 19/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/01/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 23/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2018.

MEDICAMENTOS

ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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