ESTUDIO CLÍNICO SOBRE LA COMBINACIÓN DE RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MELANOMA Y METÁSTASIS CEREBRALES.

Fecha: 2014-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001132-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO CLÍNICO SOBRE LA COMBINACIÓN DE RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MELANOMA Y METÁSTASIS CEREBRALES.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO CLÍNICO DE FASE II, MULTICÉNTRICO Y CON UN ÚNICO GRUPO SOBRE LA COMBINACIÓN DE RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MELANOMA Y METÁSTASIS CEREBRALES.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Voluntad y capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito.
2) Diagnóstico histológico de melanoma.
3) Primer episodio de signos radiológicos de metástasis cerebrales
4) Edad > 18 años
5) Clase 2 en el APR del RTOG (Anexo 1)
6) Estado funcional (EF) de Karnofsky > 70 % (Anexo 2).
7) Índice de Barthel de actividades básicas de la vida diaria > 10 (Anexo 3)
8) Enfermedad medible (criterios de la OMS modificados).
9) Función orgánica adecuada, determinada por los siguientes criterios:
a. Leucocitos >/=2000/?l.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l.
c. Cifra de plaquetas > 75 x 109/l.
d. Hemoglobina > 9 g/dl. Si el paciente ha recibido una transfusión de concentrado de eritrocitos, el valor de hemoglobina requerido debe cumplirse al menos 1 semana después de la última transfusión.
e. Creatinina sérica f. Aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) séricas g. Bilirrubina total h. Albúmina > 2,5 g/dl
10) Las personas con capacidad reproductora deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado
durante el tratamiento y durante al menos las 26 semanas siguientes a la finalización del tratamiento
con ipilimumab.
a. Se consideran mujeres con capacidad reproductora las que hayan experimentado menarquía y que no se hayan sometido con éxito a esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o que no sean posmenopáusicas. Las mujeres con capacidad reproductora deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) en las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento con ipilimumab. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no
debe recibir ipilimumab y no se la debe incluir en el estudio. Antes de la inclusión en el estudio, se informará a las mujeres con capacidad reproductora de la importancia de evitar el embarazo durante su participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no deseado. Las mujeres con capacidad reproductora deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del fármaco en fase de investigación, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. En general, la decisión sobre los métodos adecuados para evitar el embarazo se determinará en conversaciones entre el investigador y la paciente del estudio.
La posmenopausia se define como:
i. Amenorrea durante 12 meses consecutivos sin otra causa, o
ii. Para las mujeres con periodos menstruales irregulares y que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS), una concentración sérica confirmada de hormona foliculoestimulante (FSH) >/= 35 mUI/ml.
Se considerará que son mujeres con capacidad reproductora las mujeres que estén utilizando anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas) para evitar el embarazo, o que estén practicando la abstinencia, o cuya pareja sea estéril
(p. ej., por vasectomía).
b. Los varones con capacidad reproductora deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del fármaco en fase de investigación, de manera que se minimice el riesgo de embarazo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales con cualquiera de las siguientes características específicas de la enfermedad:
a. Signos confirmados de progresión previa del melanoma con un tratamiento que contenía ipilimumab (p. ej., pacientes que hayan recibido al menos 2 dosis de ipilimumab para el cáncer avanzado o en el contexto adyuvante y en los que se haya producido progresión/recidiva de la enfermedad, según los criterios de la OMS modificados, en las 24 semanas posteriores a la primera dosis de ipilimumab).
b. Radioterapia previa en el cerebro.
c. Otros tratamientos antineoplásicos previos para las metástasis cerebrales.
d. Pacientes con metástasis cerebrales como única localización del cáncer, que podrían eliminarse con un tratamiento local (neurocirugía, radiocirugía).
e. Pacientes con un deterioro clínico rápido, o con riesgo de herniación, o que hayan necesitado una incremento irregular de las dosis de la medicación de soporte en la última semana (incluidos anticonvulsivos, corticosteroides y analgésicos) o que necesiten dexametasona > 16 mg/d (u otro glucocorticoide en una dosis equipotente), o con un nivel elevado de LDH (> 2 x LSN).
2) Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente se haya mantenido libre durante menos de 5 años, con la excepción de cáncer de piel basocelular o epidermoide, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata incidental adecuadamente tratados y curados.
3) Diabetes mellitus no controlada (HbA1c > 9 %)
4) Enfermedad autoinmunitaria, a excepción de vitiligo o tiroiditis previa para la que se administre tratamiento hormonal sustitutivo: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, quedan excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmunitaria [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave).
5) Otras enfermedades intestinales crónicas asociadas a diarrea.
6) Infección activa u otra enfermedad o proceso patológico grave.
7) Diagnóstico de infección activa o infección crónica por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
8) Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos: IL-2, interferón u otras inmunoterapias; quimioterapia citotóxica; inmunosupresores; inhibidores de dianas moleculares (p. ej., BRAF, MEK, KIT); o uso crónico de corticosteroides sistémicos (para el tratamiento de enfermedades no relacionadas con el cáncer), de forma concomitante o en las 3 semanas previas al comienzo del tratamiento.
9) Cualquier tratamiento en fase de investigación administrado en los 30 días previos al comienzo del tratamiento.
10) Cualquier tratamiento no oncológico con vacunas empleado para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 4 semanas antes de cualquier dosis del fármaco del estudio).
11) Mujeres con capacidad reproductora, según lo definido anteriormente en los «criterios de inclusión», que:
a. no estén dispuestas o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el periodo de estudio y durante al menos 26 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
b. den positivo en una prueba de embarazo en el periodo basal, o
c. estén embarazadas o en periodo de lactancia.
12) Reclusos o pacientes confinados obligatoriamente (ingreso no voluntario) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).
13) Cualquier otra condición general, afección médica o psicológica que, en opinión del investigador hará que sea peligrosa la administración de ipilimumab, o impediría el otorgamiento adecuado del consentimiento informado o el cumplimiento del protocolo, o dificultaría la interpretación de un posible AA.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal a estudio es tasa de supervicencia a un año.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Eficacia - criterios de valoración:
a) Supervivencia libre de progresión - SLP (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
b) SLP intracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
c) SLP extracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
d) Supervivencia global (mediana)
e) Tasa de respuesta: (global, intracraneal, extracraneal) ("criterios de respuesta relacionados con la inmunidad")
2) Seguridad: tasa de acontecimientos adversos
3) Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Eficacia - criterio principal de valoración: tasa de supervivencia a 1 año.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Eficacia - criterios de valoración:
a) Supervivencia libre de progresión - SLP (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
b) SLP intracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
c) SLP extracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
2) Supervivencia global (mediana)
3) Tasa de respuesta: (global, intracraneal, extracraneal) ("criterios de respuesta relacionados con la
inmunidad")
4) Seguridad: tasa de acontecimientos adversos
5) Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El estado de supervivencia se evaluará 1 año después del inicio del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia: Evaluación de la respuesta tumoral se realizarán durante el período basal, D30C4 +/- 2 días, cada 3 meses +/- 1 semana, hasta progresión de la enfermedad.

Seguridad: Las determinaciones de seguridad serán evaluadas en cada visita para los pacientes en tratamiento mediante el NCI-CTC v4.0.

Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento, en cada visita.

JUSTIFICACION El melanoma es el tercer tipo de cáncer más frecuente, después del cáncer de pulmón y del cáncer de mama, que causa metástasis en el cerebro. Las metástasis cerebrales son responsables del 20 % al 54 % de las muertes en pacientes con melanoma y, entre los que presentan metástasis cerebrales diagnosticadas, estas lesiones contribuyen a la muerte en hasta el 95 % de los casos.
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 que ha demostrado una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la supervivencia global, bien en monoterapia o en combinación con otros fármacos. Ipilimumab ha demostrado actividad frente a las metástasis cerebrales.
En modelos experimentales, la radioterapia potencia el efecto de los anti-CTLA-4. Serían necesarios resultados de ensayos clínicos sobre la interacción entre la radioterapia e ipilimumab en pacientes con melanoma y metástasis cerebrales.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/02/2014. FECHA DICTAMEN 13/02/2014. FECHA INICIO PREVISTA 31/03/2014. FECHA INICIO REAL 14/04/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma. DOMICILIO PROMOTOR Av de Pío XII, 36 31008 Pamplona, Navarra. PERSONA DE CONTACTO Secretaria Técnica GEM - Secretaría GEM. TELÉFONO 34 93 4344412 119. FAX 34 93 2531168. FINANCIADOR BMS. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 3: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/07/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 9: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/07/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 12: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Yervoy. NOMBRE CIENTÍFICO Ipilimumab. DETALLE 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.