Ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, para investigar la eficacia y seguridad de BX-1 para el alivio sintomático de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple.

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000001-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para investigar la eficacia y seguridad de la sustancia BX-1 (dronabinol) para el alivio sintomático de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, para investigar la eficacia y seguridad de BX-1 para el alivio sintomático de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple.

INDICACIÓN PÚBLICA Mejora de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple. La espasticidad es una condición en la cual ciertos músculos se contraen continuamente causando rigidez muscular.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Alivio sintomático de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de sexo masculino y femenino de entre 18 a 65 años
2. Diagnóstico de EM de acuerdo con los criterios revisados de McDonald de 2010 o 2017
3. Pacientes con EM estable durante al menos los 3 meses previos a la inclusión según la opinión del médico tratante
4. Espasticidad activa durante al menos los 3 meses previos a la inclusión
5. Espasticidad en al menos 2 músculos de las extremidades inferiores
6. Puntuación en Expanded Disability Status Scale (escala expandida del estado de discapacidad) (EDSS) ¿3,0 y ¿6,5
7. Tratamiento previo con al menos dos terapias diferentes anti-espásticas optimizadas por vía oral para la EM antes de la inclusión, que deben incluir al menos baclofeno y/o tizanidina oral en ambos intentos de tratamiento, y que se pueden combinar con otros medicamentos antiespásticos. Pacientes que reciben actualmente un tratamiento optimizado correspondiente con el último tratamiento probado con dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la Visita 0.
Nota: Un tratamiento se considera optimizado si, en opinión del investigador, es la dosis más eficaz y mejor tolerada de acuerdo con la ficha técnica del producto disponible
8. Mujeres no fértiles o, en caso de serlo, que utilicen métodos anticonceptivos eficaces.
Para hombres: no es necesario utilizar métodos anticonceptivos específicos.
9. Voluntad para seguir el procedimiento del estudio durante todo el desarrollo del ensayo y para firmar el consentimiento informado durante la selección, previamente a cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cualquier otra enfermedad presente que no sea EM y que pueda afectar a la espasticidad (p. ej., lesión cerebral traumática, lesión de la columna vertebral, daño cerebral por falta de oxígeno, accidente cerebrovascular, encefalitis o meningitis)
2. Ingesta de medicación concomitante no permitida antes de la selección, y medicación concomitante que no deba ser modificada a una posología inestable antes de la Visita 0 (para obtener más detalles, consulte el capítulo sobre medicación concomitante/concomitante no permitida)
3. Contracturas de tendones fijas importantes
4. Antecedentes de crisis epilépticas
5. Antecedentes o existencia de trastornos del SNC relevantes (diferentes a la EM)
6. Antecedentes o existencia de trastornos psiquiátricos relevantes (p. ej., esquizofrenia, psicosis, trastornos maníacos, trastornos depresivos graves, ideas de suicidio, alcoholismo y/o consumo de drogas, etc.)
7. Pacientes que den positivo en una prueba detección de consumo de drogas, excepto para medicamentos que se utilizan para tra-tar una afección y comunicados como tal por el paciente; todos los pacientes con resultados positivos en cannabis/THC
8. Antecedentes o existencia de enfermedades cardíacas o hallazgos patológicos relevantes (p. ej., insuficiencia crónica de clase III/IV según la NYHA, arritmia grave, angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, prolongación QT)
9. Infección conocida de VIH y/o hepatitis B o C activa
10. Antecedentes o existencia de tumores malignos durante los últimos 5 años antes de la selección, excepto carcinoma de células basales y melanoma localizado
11. Función renal alterada de forma significativa (aclaramiento de creatinina <50 ml/min)
12. Función hepática alterada de forma significativa (alanina aminotransferasa >3 veces el límite superior normal o bilirrubina >2 veces el límite superior normal, excepto el síndrome de Gilbert)
13. Reacciones alérgicas conocidas a los principios activos utilizados o componentes del PEI
14. Infección activa o crónica que requiera terapia sistémica
15. Embarazo, lactancia o embarazo planeado
16. Cualquier afección que interfiera con la participación en el ensayo clínico a discreción del examinador
17. Pacientes que no puedan seguir las instrucciones del estudio, que no puedan seguir los procedimientos del estudio definidos en el protocolo, que no puedan entender las instrucciones ver-bales y escritas, en concreto relativas a los riesgos e inconvenientes a los que se expondrán durante su participación en el ensayo clínico
18. Pacientes bajo custodia judicial por orden oficial
19. Pacientes que forman parte del personal del centro de ensayo, del personal del promotor o de la CRO, el propio investigador o investigadora o familiares cercanos de estos últimos
20. Participación paralela en otro ensayo clínico, participación en otro ensayo clínico en un plazo inferior a 30 días o cinco semividas del PEI (lo que sea mayor) antes de la selección, o participación previa en este ensayo (excepto un único fallo de selección). Es posible volver a seleccionar a un paciente una vez, en caso de que no se cumpla alguno de los criterios de inclusión o se cumpla alguno de los criterios de exclusión durante el primer intento de selección.

VARIABLES PRINCIPALES Análisis de respondedores: proporción de pacientes que muestran una mejora en la espasticidad (cambio desde el punto basal correspondiente a la puntuación media en NRS-S durante 7 días antes de la randomización) de al menos un 18 % en la valoración de la media NRS-S al final del tratamiento (puntuación NRS-S durante 7 días antes de la visita 6).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Análisis de pacientes respondedores al tratamiento: proporción de pacientes que muestran mejoría en la espasticidad (cambio con respecto al valor de referencia) del 30 % o más de media en la evaluación de la NRS-S al final del tratamiento (Visita 6)
2. Análisis de pacientes respondedores al tratamiento: proporción de pacientes que muestran mejoría de la espasticidad (cambio con respecto al valor de referencia) del 50 % o más de media en la evaluación de la NRS-S al final del tratamiento (Visita 6)
3. Tiempo de respuesta: tiempo que transcurre hasta alcanzar la primera mejora de la espasticidad (cambio con respecto al valor de referencia) del 18 % o superior, de acuerdo con la evaluación de la espasticidad diaria del paciente en la NRS-S
4. Tiempo de respuesta: tiempo que transcurre hasta alcanzar la primera mejora de la espasticidad (cambio con respecto al valor de referencia) del 30 % o superior, de acuerdo con la evaluación de la espasticidad diaria del paciente en la NRS-S
5. Media semanal de las evaluaciones diarias de espasticidad del paciente en la NRS-S de la Visita 0 a la Visita 6
6. Media semanal de las evaluaciones diarias de dolor del paciente en la NRS-P de la Visita 0 a la Visita 6
7. Análisis de pacientes respondedores al tratamiento: proporción de pacientes que muestran una mejora del dolor (cambio con respecto al valor de referencia) del 15 % o más de media en la evaluación de la NRS-P al final del tratamiento (Visita 6)
8. Análisis de pacientes respondedores al tratamiento: proporción de pacientes que muestran una mejora del dolor (cambio con respecto al valor de referencia) del 30 % o superior de media en la evaluación de la NRS-P al final del tratamiento (Visita 6)
9. Tiempo de respuesta: tiempo que transcurre hasta alcanzar la primera mejora del dolor (cambio con respecto al valor de referencia) del 15 % o superior, de acuerdo con la evaluación diaria del dolor del paciente en la NRS-P
10. Tiempo de respuesta: tiempo que transcurre hasta alcanzar la primera mejora del dolor (cambio con respecto al valor de referencia) del 30 % o superior, de acuerdo con la evaluación diaria del dolor del paciente en la NRS-P
11. Media semanal de las evaluaciones diarias de la frecuencia y gravedad de los espasmos del paciente en la PSFS de la Visita 0 a la Visita 6
12. Cambio medio con respecto al valor de referencia de las evaluaciones de la frecuencia y gravedad de los espasmos en la PSFS al final del tratamiento (Visita 6)
13. Cambio medio con respecto al valor de referencia de la prueba Timed 25-Foot Walk (T25-FW) en las Visitas 4 y 6
14. Análisis de pacientes respondedores al tratamiento: proporción de pacientes que muestran una mejora en la prueba TF25-FW (cambio con respecto al valor de referencia) del 20 % o su-perior en la Visita 6
15. Cambio medio con respecto al valor de referencia del impacto físico y psicológico de la esclerosis múltiple evaluado con la versión 2 de la escala de impacto de la esclerosis múltiple 29 (MSIS-29 v2) en las Visitas 4 y 6
16. Cambio medio con respecto al valor de referencia de la calidad de vida medida a través de la función física (FF), las limitaciones de rol por problemas físicos (RF), el dolor corporal (DC), la salud general (SG), la vitalidad (V), la función social (FS), las limitaciones de rol de origen emocional (RE) y la salud mental (SM) y el resumen del componente físico (CSF) y mental (CSM) del SF-36 v2 en la Visita 6
17. Cambio medio con respecto al valor de referencia de la calidad del sueño medida con la NRS-SQ de la Visita 3 a la Visita 6
18. Cambio medio con respecto al valor de referencia de la fatiga con la NRS-F de la Visita 3 a la Visita 6
19. Estado general del paciente medido mediante la escala de impresión de cambio global del paciente (PGIC) en las Visitas 5 y 6
20. Estado general del paciente medido mediante la escala de impresión/mejora clínica global (CGI-I) en las Visitas 5 y 6
Criterios de evaluación de la seguridad:
21. Naturaleza (término) y frecuencia de los acontecimientos adversos (AA) durante el tratamiento, AA graves (AAG) durante el tratamiento, reacciones adversas (RA) y RA graves (RAG)
22. AA que derivan en la interrupción del tratamiento
23. Cambio con respecto a la selección (Visita 0) en los parámetros de laboratorio de seguridad (sangre/orina) al final del tratamiento
24. Cambio con respecto a la selección (Visita 0) en las constantes vitales al final del tratamiento
25. Cambio con respecto a la aleatorización (Visita 2) en las constantes vitales al final del tratamiento
26. Cambio con respecto a la selección (Visita 0) en las exploraciones físicas (incluido el peso) al final del tratamiento
27. Cambio con respecto a la selección (Visita 0) en el ECG al final del tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario del ensayo es demostrar la superioridad de BX-1
sobre placebo mediante la comparación de proporciones de respondedores según el NRS-S entre los dos grupos de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Demostrar mejoría
1) de la espasticidad medida con Numerical Rating Scale for Spasticity
2) del dolor medido con Numerical Rating Scale for Pain
3) en la frecuencia y gravedad espasmódicas medidas con Penn Spasm Frequency Scale
4) en la capacidad de andar medida con 25-Foot Walk Test
5) en el impacto físico y psicológico de la esclerosis múltiple medido con Multiple Sclerosis Impact Scale¿29 version 2
6) en la calidad de vida medida con Short-Form Health Survey of the Medical Outcomes Study Version 2
7) en la calidad del sueño medida con Nu-merical Rating Scale for Sleep Quality
8) de la fatiga medida con Numerical Rating Scale for Fatigue
9) en el estado de los pacientes medido con Patient´s Global Impression of Change Scale y Clinical Global Impression ¿ Objetivo de Improvement Scale Safety: medir perfil de seguridad evaluando acont. adversos (AA)/reacciones adversas (RA) graves ocurridos durante el tratamiento, parámetros de laboratorio, ECG y constantes vitales.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al final del ensayo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Al final del ensayo.

JUSTIFICACION De los muchos síntomas derivados de la esclerosis múltiple (EM), la espasticidad produce un grave deterioro de las actividades diarias, lo que reduce la calidad de vida en general. La terapia sintomática actual a menudo proporciona un alivio inadecuado y puede estar asociada con efectos secundarios.
Los datos disponibles en la literatura sobre cannabinoides son prometedores y justifican la participación en un programa de desarrollo con dronabinol para esta indicación, ya que hasta el momento no hay una alternativa de tratamiento satisfactoria disponible y los riesgos de la ingesta de dronabinol parecen ser razonables.
El ensayo está diseñado para mostrar que BX-1 puede reducir la espasticidad en pacientes con EM que no muestran suficiente respuesta a su tratamiento actual contra la espasticidad.
El objetivo del presente ensayo clínico de fase III es demostrar la superioridad de BX-1, una solución oral que contiene dronabinol, sobre el placebo en pacientes con espasticidad debido a la EM que no están controlados suficientemente por su medicamento antiespástico actual.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 548.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 06/11/2018. FECHA DICTAMEN 11/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2018. FECHA INICIO REAL 13/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/03/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bionorica SE. DOMICILIO PROMOTOR Kerschensteinerstr. 11-15 92318 Neumarkt. PERSONA DE CONTACTO Clinical Operations R&D. TELÉFONO +49 91 812317035. FAX +49 91 8123167035. FINANCIADOR Bionorica SE. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRE SOCIOSANITARI PARC HOSPITALARI MARTÍ I JULIÀ

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 4: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dronabinol. CÓDIGO BX-1. DETALLE 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Dronabinol. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.