Estudio en fase 2a, multicéntrico, aleatorizado, comparativo con placebo, con enmascaramiento doble y grupos paralelos, para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración oral de PRV-6527 (JNJ-40346527), un inhibidor del receptor del factor 1 estimulante de colonias, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada o intensa.

Fecha: 2018-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003017-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para evaluar la eficacia y la seguridad de PRV-6527, un inhibidor del receptor del factor 1 estimulante de colonias, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada o intensa.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase 2a, multicéntrico, aleatorizado, comparativo con placebo, con enmascaramiento doble y grupos paralelos, para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración oral de PRV-6527 (JNJ-40346527), un inhibidor del receptor del factor 1 estimulante de colonias, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada o intensa.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Crohn.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Crohn activa moderada o intensa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber firmado un documento de consentimiento informado (DCI), indicando que comprende el objetivo y los procedimientos del estudio y que está dispuesto a participar en este. Ser capaz de firmar el DCI y completar el diario electrónico.
2. Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años de edad (ambas inclusive).
3. EC de moderada a intensa, con una puntuación en el índice CDAI de entre 220 y 450 (ambas inclusive) y diagnóstico histológico de EC al menos 3 meses antes de la selección.
4. Presentar los resultados siguientes en las pruebas analíticas durante la selección:
a. Hemoglobina >= 8 g/dl
b. Cifra de leucocitos (WBC) >=2000 células/µl
c. Cifra de neutrófilos >= 1500 células/µl
d. Concentración de creatinina =< 1,7 mg/dl
e. Concentración sérica de aspartato transaminasa (AST) o de alanina transaminasa (ALT) =< 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
f. Bilirrubina total =< 2 veces el LSN
g. Creatina fosfoquinasa (CPK) =< 3 veces el LSN
h. Lactato deshidrogenasa (LDH) =< 3 veces el LSN
5. Puntuación en el índice SES-CD >= 6 o >= 4 en caso de afectación solo del íleo
6. Ausencia (entre el 30 % y el 40 % del reclutamiento) o presencia (entre el 60 % y el 70 % del reclutamiento) de antecedentes de tratamientos biológicos. Los pacientes que anteriormente hayan recibido tratamientos anti-TNF, antintegrina o anti-MAdCAM 1 se considerarán idóneos para participar si no hubieran presentado respuesta primaria o secundaria, si no toleraron los medicamentos anti-TNF o si interrumpieron dichos tratamientos por otros motivos. Los pacientes que anteriormente hayan recibido fármacos anti-IL-12/23 o anti-IL-23 se considerarán idóneos para participar si presentaron respuesta primaria o secundaria o si interrumpieron el tratamiento por intolerancia o motivos no relacionados con la eficacia.
7. Las mujeres deben cumplir los criterios de inclusión siguientes:
a. Mujeres sin posibilidad de quedarse embarazadas:
Mujeres posmenopáusicas, es decir, mujeres de más de 45 años de edad con amenorrea al menos durante 18 meses o mayores de 45 años con amenorrea al menos durante 12 meses y concentración sérica de hormona estimulante de los folículos (FSH) > 40 UI/l y una concentración de hormona luteinizante (LH) > 40 UI/l; mujeres esterilizadas permanentemente (por ejemplo, que se hayan sometido a una histerectomía, una salpingectomía bilateral o una ooforotomía bilateral); o que por cualquier otro motivo no puedan quedarse embarazadas.
b. Mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas:
1) Deben presentar un resultado negativo en una prueba en suero (gonadotropina coriónica humana [subunidad ¿] [¿-hCG]) y un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en la semana 0 anterior a la administración
2) Deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz conforme a las normativas locales para pacientes que participan en estudios clínicos: por ejemplo, uso establecido (> 3 meses) de métodos anticonceptivos hormonales (orales, inyectables o implantables); colocación de un dispositivo o sistema intrauterino; esterilización de la pareja masculina (la pareja que se haya sometido a la vasectomía debe ser la única pareja de la paciente); abstinencia real (cuando sea coherente con el estilo de vida preferente y habitual del paciente). Nota: Si tras el inicio del estudio se producen cambios en la capacidad de quedarse embarazadas (por ejemplo, una mujer que no sea heterosexualmente activa comienza a serlo), la mujer debe comenzar a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, según se ha descrito anteriormente.
3) Deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces a lo largo del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (placebo o PRV-6527).
4) Deben estar de acuerdo en no donar óvulos ni ovocitos para reproducción asistida durante el estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
8. Los varones deben cumplir el criterio siguiente: un varón que sea sexualmente activo con una mujer fértil y que no se haya sometido a una vasectomía o a otro tipo de esterilización quirúrgica debe estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz con su pareja femenina (según se ha descrito anteriormente) y utilizar preservativo con espermicida durante las relaciones sexuales, hasta que hayan transcurrido 3 meses desde la última dosis del fármaco del estudio. Ningún varón debe donar esperma durante el estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
9. El paciente debe ser capaz de leer, comprender y cumplimentar los cuestionarios del estudio.
10. El paciente debe estar dispuesto y poder observar las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haberse sometido a ileostomía, colostomía, o tener síndrome de intestino corto o que vaya a precisar cirugía en los 6 meses siguientes.
2. Fístula o absceso externo o perianal activo y sin tratar
3. Presencia de otras enfermedades gastrointestinales inflamatorias.
4. Presencia de neoplasia maligna o trastorno linfoproliferativo, salvo neoplasia maligna cutánea no melanomatosa o carcinoma in situ de cuello uterino que se haya tratado sin signos de recurrencia.
5. Cáncer de colon o displasia grave.
6. No haber presentado respuesta primaria al tratamiento biológico anti-IL-12/23 o anti-IL-23.
7. Haber recibido tratamiento previo con natalizumab.
8. Haber recibido tratamiento con tofacitinib, ciclosporina u otros inmunodepresores
9. Haber recibido distintas dosis de tiopurinas o MTX en las 8 semanas anteriores a la selección.
10. Haber recibido dosis inestables de mesalamina o un tratamiento prolongado con antibióticos durante los 30 días anteriores a la selección.
11. Haber recibido tratamiento con corticosteroides por vía rectal o corticosteroides sistémicos.
12. Haber recibido tratamiento con inhibidores de la bomba de protones o cimetidina los 30 días anteriores a la selección. .
13. Recibir o requerir inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C19 durante el estudio.
14. Recibir o requerir sustratos de la p-glucoproteína durante el estudio
15. Antecedentes de enfermedad infecciosa recurrente o prolongada o sufrirla en la actualidad, incluida cualquier infección que requiera hospitalización o administración i.v. de antibióticos, durante las 8 semanas anteriores al período basal.
16. Presentar en la actualidad signos o síntomas de infección aguda o lesiones cutáneas o úlceras infectadas, salvo las infecciones sin carácter grave de acuerdo con el criterio del investigador
17. Presentar o haber presentado una infección micobacteriana no tuberculosa o una infección oportunista grave (por ej. colitis por citomegalovirus, Pneumocystis carinii, aspergilosis).
18. En mujeres, estar embarazada o tener previsto quedarse embarazada, en período de lactancia, o ser fértil y sexualmente activa y rehusar utilizar un método anticonceptivo muy eficaz. En varones, tener previsto engendrar un hijo.
19. Haber recibido un fármaco en fase de investigación o haber utilizado un producto sanitario traumático en investigación las 12 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
20. Presentar un resultado positivo en las pruebas de serología para el VIH 1 o 2 (confirmado por la presencia de ARN del VIH) o el virus de la hepatitis C en la selección (anti-VHC+ con presencia de ARN del VHC); HBsAg+ o anti-HBc+ total con presencia de ADN del VHB).
21. Presentar resultado positivo para patógenos, huevos y parásitos en cultivo de heces o en exploración microscópica. Presentar resultado positivo para la toxina o para la glutamato deshidrogenasa de Clostridium difficile (C diff QUIK CHEK) junto a un resultado positivo confirmatorio en la reacción en cadena de la polimerasa durante la selección
22. No sera idóneo si se constata cualquiera de los siguientes criterios de cribado de la TB:
a. Antecedentes de TB activa o latente sin tratar antes de la selección. b. Signos o síntomas de TB activa, según antecedentes médicos o la exploración física.
c. Haber mantenido recientemente contacto estrecho con una persona con TB activa y no haber sido evaluado por un médico especialista en TB.
d. Resultado positivo en la prueba QuantiFERON®-TB Gold durante la selección. Podrá reclutarse pacientes con resultado positivo en una prueba QuantiFERON®-TB Gold reciente, pero en los que se haya descartado la presencia de TB activa y hayan completado un tratamiento para la TB latente.
e. Signos de TB activa o de TB previa inactiva que no se haya tratado completamente en una radiografía de tórax realizada durante los 3 meses anteriores al período basal.
23. Enfermedad renal, hepática, hematológica, endocrina, pulmonar, cardiaca, neurológica, cerebral o psiquiátrica grave, progresiva o sin controlar, o signos y síntomas relacionados.
24. Haber recibido un trasplante. Se permiten trasplantes de córnea si se han realizado más de 12 semanas antes de la selección
25. Ser incapaz o no estar dispuesto a que se le realicen varias venopunciones, por mala tolerancia o porque el acceso venoso no sea fácil.
26. Participar (o tener previsto hacerlo) simultáneamente en otro estudio en el que se administre un fármaco o se siga un procedimiento en investigación
27. Presentar cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, haga que la participación en el estudio no sea la mejor opción para el paciente
28. No podrán participar empleados del investigador o del centro que participen directamente en el estudio, ni sus familiares
29. El paciente rehúsa dejar de consumir marihuana y otras drogas ilegales durante el estudio. Se permite el consumo ocasional de alcohol.

VARIABLES PRINCIPALES El cambio en la puntuación del índice CDAI entre el período basal y la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS Clínicas:
- Variación en la puntuación del índice SES-CD entre el período basal y la semana 12
- Variación en el dolor abdominal (de acuerdo con una escala de valoración numérica [EVN]; escala de 0 a 10) entre el período basal y la semana 12
- Variación en el número de deposiciones diarias blandas o acuosas (heces de tipo 6 o 7) por semana, de acuerdo con la escala de heces de Bristol (BSFS), entre el período basal y la semana 12
- Variación en la puntuación PRO-2 entre el período basal y la semana 12
Seguridad:
- Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), acontecimientos adversos (AA) que motiven la retirada y acontecimientos adversos graves (AAG)
- Variaciones clínicamente significativas en las constantes vitales, en los electrocardiogramas (ECG) y en las pruebas analíticas
FC:
- Cmín de PRV-6527 y de sus metabolitos activos, M2 y M7
FD:
- Variación en la PCR-us entre el período basal y la semana 12
- Variación en la CF entre el período basal y la semana 12.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de PRV-6527 durante 12 semanas en el tratamiento de la EC activa moderada o intensa, de acuerdo con el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar el efecto de PRV-6527 durante 12 semanas sobre los parámetros siguientes:
Clínicos
- Cambios en la mucosa del colon y del íleo, de acuerdo con la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD)
- Síntomas clínicos, de acuerdo con la frecuencia de heces diarreicas y dolor abdominal
- Síntomas clínicos, de acuerdo con la parte PRO-2 del índice SES-CD
Seguridad
- Seguridad y tolerabilidad de PRV-6527 en pacientes con EC activa
Farmacocinética (FC):
- Concentraciones plasmáticas mínimas de PRV-6527 y sus metabolitos activos, M2 y M7, en pacientes con EC activa
Farmacodinámica (FD)
- Efectos FD, de acuerdo con la concentración de calprotectina fecal (CF) y de proteína-C reactiva ultrasensible (PCR-us).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Entre el período basal y la semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 12.

JUSTIFICACION Este es un estudio de fase 2a, aleatorizado, multicéntrico, con enmascaramiento doble, comparativo con un placebo y con grupos paralelos, de 12 semanas de duración, en el que se incluirán aproximadamente 90 adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Se considerarán idóneos para participar pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años, con enfermedad de Crohn de moderada a grave al menos desde hace 3 meses y con una puntuación CDAI de ¿ 220 y ¿ 450 y SES-CD ¿ 6 o ¿ 4 en caso de afectación ileal. Podrán participar independientemente de que antes hayan recibido o no productos biológicos. PRV-6527 se administrará por vía oral durante 12 semanas.
PRV-6527 es un fármaco de administración oral con un mecanismo de acción novedoso. Es un inhibidor muy potente y selectivo del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R). El CSF-1R, que presenta actividad tirosina quinasa y se encuentra en las células madre mieloides y en las células mieloides diferenciadas, es un receptor del CSF-1, un factor de crecimiento fundamental para el desarrollo y la diferenciación de los precursores mieloides que se cree que dan lugar a los macrófagos proinflamatorios (M1) y a las células dendríticas (DC1) en el tejido intestinal y a la IL-34, una citocina que se piensa que modula la inflamación en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se sabe que los macrófagos inflamatorios M1 y las células dendríticas DC1 son factores desencadenantes importantes en la enfermedad de Crohn (EC), mediante la producción de la IL-12 y la IL-23, que estimulan a su vez a los linfocitos productores de interferón ¿. Al inhibir la actividad del CSF-1 y de la IL-34 en el CSF1-R, se cree que disminuirá el número de macrófagos proinflamatorios y células dendríticas en el tejido intestinal, lo que conllevaría una menor producción de citocinas inflamatorias que, a su vez, provocaría menor inflamación y con ello se evitarían las recaídas de la enfermedad de Crohn.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/03/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 14/03/2018. FECHA DICTAMEN 08/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 27/03/2018. FECHA INICIO REAL 30/03/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Provention Bio, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 110 Old Driftway Lane NJ 08833 Lebanon. PERSONA DE CONTACTO Project manager. TELÉFONO +38 044 4928560. FAX +38 044 4928565. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Gastroenterology Department. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 07/06/2018. FECHA CIERRE 20/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Gastroenterologia. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2018. FECHA CIERRE 31/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA . COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Digestologia. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2018. FECHA CIERRE 03/07/0019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Aparato Digestivo. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2018. FECHA CIERRE 09/07/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO JNJ-40346527-AAC. CÓDIGO PRV-6527 (JNJ-40346527). DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TBC. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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