Ensayo clínico Fase II de un único brazo para evaluar la eficacia preliminar de la combinación de 177Lu-DOTATATO y nivolumab en tumores neuroendocrinos (TNE) Grado 3 bien diferenciados o carcinomas neuroendocrinos (CNE) Grado 3 mal diferenciados.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002974-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para evaluar la combinación de dos medicamentos ( 177Lu-DOTATATO y nivolumab) en tumores neuroendocrinos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico Fase II de un único brazo para evaluar la eficacia preliminar de la combinación de 177Lu-DOTATATO y nivolumab en tumores neuroendocrinos (TNE) Grado 3 bien diferenciados o carcinomas neuroendocrinos (CNE) Grado 3 mal diferenciados.

INDICACIÓN PÚBLICA tumores neuroendocrinos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neoplasias neuroendocrinas (tumores neuroendocrinos (TNE) Grado 3 bien diferenciados o carcinomas neuroendocrinos (CNE) Grado 3 mal diferenciados).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Los pacientes deberán firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité Ético correspondiente según los requisitos regulatorios antes de que se inicie ningún procedimiento relacionado con el estudio.
2) Pacientes con TNE Grado 3 bien diferenciado ó CNE Grado 3 mal diferenciado avanzado/metastásico de páncreas, tracto gastrointestinal o de origen desconocido en el momento del diagnóstico o tras progresión a un tratamiento sistémico previo. Los pacientes serán asignados a alguna de las dos cohortes según el tratamiento que previamente hubiera recibido para el tumor:
Cohorte 1: Pacientes sin quimioterapia previa.
Cohorte 2: Pacientes que ya han recibido una línea de quimioterapia.
3) Edad mayor ó igual a 18 años.
4) Los pacientes deben tener enfermedad medible basada en los siguientes criterios RECIST v.1.1:
a) Las lesiones que hayan sido sometidas a radioterapia externa o a tratamientos loco-regionales como ablación por radiofrecuencia o embolización hepática, deberán mostrar evidencia de enfermedad progresiva por RECIST 1.1 para ser consideradas como lesión diana.
b) Los pacientes en la cohorte 2 deben mostrar evidencia de progresión por técnicas de imagen radiológicas según RECIST v.1.1. en los 3 meses previos a la firma del consentimiento informado.
5) Presencia confirmada de receptores de somatostatina en las lesiones del tumor mediante un PET-Galio (SomaKit) positive dentro de las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio. Al menos una lesión debe presentar una captación de 64Galio mayor que la del tejido hepático normal según criterio del investigador.
6) Puntuación Karnofsky > o = 60 y estado functional ECOG < o = 2.
7) Expectativa de vida de 6 meses o más.
8) Adecuada función de la médula ósea definida como:
a) Concentración de hemoglobina > o = 8.0 g/dL (5.0 mmol/L).
b) Leucocitos > o = 2x109/L (2000/mm3).
c) Plaquetas > o =75x109/L (75x103/mm3).
9) Adecuada función renal definida como una creatinina sérica < o =150 ¿mol/L ó 1.7 mg/dL, ó un aclaramiento de creatinina ó tasa de filtración glomerular (empleando métodos de aclaramiento plasmático) de > o = 50 mL/min.
10) Adecuada función hepática definida como una bilirrubina total < o =3 x LSN, AST y ALT < o = 2.5 x LSN (< o = 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas).
11) Albúmina sérica ¿ 3.0 g/dL (ó < 3.0 g/dL si el tiempo de protrombina está dentro del rango normal).
12) Las pacientes deben o bien haber perdido capacidad reproductora (por ejemplo, mujeres postmenopáusicas por historia clínica: > o =60 años y sin reglas durante > o = 1 año sin causa médica alternativa que pudiera explicarlas, o historia de histerectomía, o de ligadura tubárica bilateral, o historia de ooforectomía bilateral), o deben tener una prueba de embarazo negativo al entrar en el estudio. Tanto varones como mujeres deben comprometerse a emplear un método anticonceptivo aceptable altamente eficaz a lo largo del estudio y hasta seis meses después de haber terminado el tratamiento. Métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino, anticoncepción hormonal oral, implante subdérmico y/o doble barrera.
13) El paciente desea y es capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo durante la duración del estudio incluyendo los tratamientos prescritos y las visitas y exámenes fijados incluyendo el seguimiento.
14) Recuperación a Grado < o = 1 tras cualquier efecto adverso derivado de tratamiento previo (excluyendo alopecia, toxicidad cutánea y/o astenia).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Tumores neuroendocrinos, carcinomas o carcinoides de pulmón.
2) Tratamiento con >30 mg Octreótido LAR a intervalo de 3-4 semanas dentro de las 12 semanas previas a entrar en este estudio.
3) Terapia radioisotópica de receptor peptídico (peptide receptor radionuclide therapy:PRRT) en cualquier momento previo a la inclusión en el estudio.
4) Terapia dirigida, radioterapia externa, quimioterapia, embolización, interferones, inhibidores mTOR o cualquier otro tratamiento experimental en las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio. En la cohorte 2 la quimioterapia debería ser administrada al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento.
5) Tratamiento previo con fármacos anti-PDL1/anti-PD1 o anti-CTL4.
6) Metástasis cerebrales conocidas, salvo que estas metástasis hayan sido tratadas y estén estables durante al menos 24 semanas antes de la inclusión en el estudio. A los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales debe hacérseles una TAC craneal con contraste para documentar la enfermedad estable antes de entrar en el estudio.
7) Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (NYHA II-IV).
8) Diabetes mellitus no controlada definida como un nivel de glucosa en ayunas >2 LSN.
9) Cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento con octreótido de acción corta y que no pueda interrumpirse durante 24 horas antes y otras 24 horas después de la administración de177Lu-DOTATATO, o cualquier paciente que reciba tratamiento con octreótido LAR en el que no pueda interrumpirse durante al menos 6 semanas antes de la administración de 177Lu-DOTATATO, salvo que la captación del tumor observada por SomaKit durante el tratamiento con octreótido sea al menos tan alta como la captación hepática normal observada por imagen planar.
10) Hepatitis B crónica o aguda (ej., AgHBs detectado), hepatitis C (ej., ARN-VHC cualitativo presente) o historia de infección por VIH (anticuerpos frente a VIH1/2).
11) Enfermedad autoimmune activa, conocida o sospechada en los últimos 2 años. NOTA: Pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual por tiroiditis autoimmune que solo necesiten reemplazo hormonal, alteraciones cutáneas (como vitíligo, psoriasis o alopecia) y enfermedad de Graves que no necesite tratamiento sistémico en los últimos dos años, no serán excluidos.
12) Pacientes con cualquier trastorno que requiera tratamiento sistémico con corticoides (> 10 mg de equivalente de prednisona diarios) u otras medicaciones inmunosupresoras dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: los esteroides tópicos o inhalados, y las dosis sistémicas menores de 10 mg de equivalente de prednisona para reemplazo adrenal son permitidas en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
13) Enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada con anterioridad (Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
14) Trasplante alogénico previo.
15) Hipersensibilidad conocida a nivolumab, 177Lu-DOTATATE o a sus excipientes.
16) Pacientes con cualquier otra condición médica, psiquiátrica o quirúrgica significativa, actualmente no controlada con el tratamiento recibido, que pueda interferir con la realización del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de un traumatismo importante durante al menos 14 días antes de empezar el tratamiento del estudio.
17) Radioterapia externa previa sobre más del 25% de la médula ósea.
18) Incontinencia urinaria.
19) Sujetos con cáncer previo (salvo cáncer cutáneo no melanoma, y los siguientes tumores in situ: vejiga, estómago, esófago, colon, endometrio, cérvix, melanoma ó mama) salvo que se haya logrado una remisión completa al menos 5 años antes de entrar en el estudio, y que no se necesite tratamiento adicional para ninguno de estos tumores durante el estudio.
20) Prisioneros o pacientes que están detenidos contra su voluntad.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de Respuesta Total (ORR en inglés) mediante RECIST v.1.1 a las 15 semanas de tratamiento (+/-1 semana).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ ORR a las 31 semanas de tratamiento (+/- 1 semana).
¿ ORR por criterios de Choi y por iRECIST.
¿ Supervivencia libre de progresión (PFS).
¿ Número e intensidad de los Efectos Adversos según los criterios del CTCAE v.5.
¿ Supervivencia Global (OS).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de 177Lu-DOTATATO más nivolumab en tumores neuroendocrinos ó carcinomas neuroendocrinos de Grado 3.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de 177Lu-DOTATATO más nivolumab en tumores neuroendocrinos ó carcinomas neuroendocrinos de Grado 3 mediante parámetros adicionales.
- Evaluar el impacto sobre la supervivencia de 177Lu-DOTATATO más nivolumab y evaluar la seguridad de la combinación.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN semana 15 de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Semana 31 de tratamiento
¿ A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Los tumores y carcinomas neuroendocrinos (TNE/CNE) de Grado 3 avanzados no pueden generalmente extirparse con cirugía por lo que se tratan con quimioterapia.
Frente al cáncer se suelen combinar fármacos para aumentar la eficacia de cada uno de ellos por separado. Esta es la estrategia en este estudio, que investigará por primera vez la combinación de lutecio-177 (177Lu-DOTATATO; Lutathera®)) y nivolumab (OPDIVO®) en pacientes con TNE/CNE de alto grado.
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se une a una estructura específica (antígeno), un receptor llamado PD-1, que está en los linfocitos T del sistema inmunitario. Las células cancerosas pueden unirse a este receptor y anular la actividad de los linfocitos T, impidiéndoles atacar al cáncer. Nivolumab impide que las células cancerosas anulen la actividad de los linfocitos T, aumentando su capacidad de eliminar las células cancerosas.
El lutecio-177 es un elemento químico radioactivo que se une a los receptores de somatostatina de muchos de estos tumores. La radioactividad que emite destruye las células tumorales a las que se ha unido, siendo su efecto en las células vecinas pequeño. El lutecio-177 está aprobado por la Unión Europea para tratar TNE gastroenteropancreáticos bien diferenciados (G1 y G2), progresivos e irresecables o metastásicos.
El equilibrio inmune siempre se ha relacionado con las neoplasias neuroendocrinas. El 177Lu-Dotatato se introduce en las células que tienen muchos receptores de somatostatina, induciendo la rotura del ADN de las células tumorales, y dando lugar a su muerte. Al hacerlo libera antígenos que son expuestos a las células inmunitarias activadas. El tratamiento con 177Lu-Dotatato en combinación con nivolumab podría ser una buena estrategia para aumentar la sensibilidad inmunitaria y así la actividad antitumoral frente a tumores de mayor grado e indiferenciados.
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de 177Lu-DOTATATO más nivolumab en TNE/CNE de Grado 3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 14/01/2020. FECHA DICTAMEN 18/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 28/02/2020. FECHA INICIO REAL 22/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación de investigación de HM Hospitales. DOMICILIO PROMOTOR Plaza Conde Valle de Suchil, 2 28015 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Fundación de investigación de HM Hospitales - Secretaría. TELÉFONO +34 91 756 79 84. FAX . FINANCIADOR Advanced Accelerator Applications , Bristol-Myers-Squibb. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE until toxicity, progression or patient withdrawal - Hasta toxicidad, progresión o retirada del paciente. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01XC - ANTICUERPOS MONOCLONALES.

MEDICAMENTO 2: Lutetium (177Lu) oxodotreotide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Lutathera 370 MBq/ml solución para perfusión. NOMBRE CIENTÍFICO 177Lu-DOTATATE. DETALLE until toxicity, progression or patient withdrawal - Hasta toxicidad, progresión o retirada del paciente. PRINCIPIOS ACTIVOS Lutetium (177Lu) oxodotreotide. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC V10XX04 - LUTECIO (177LU) OXODOTREOTIDA.

Fuente de datos: REEC.