Estudio clínico de fase 2, aleatorizado, controlado y abierto para comparar la eficacia y la seguridad de pevonedistat más azacitidina frente a azacitidina en monoterapia en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica y leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000221-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para comparar la eficacia y la seguridad de azacitidina frente a pevonedistat más azacitidina en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica y leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 2, aleatorizado, controlado y abierto para comparar la eficacia y la seguridad de pevonedistat más azacitidina frente a azacitidina en monoterapia en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica y leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

INDICACIÓN PÚBLICA Los síndromes mielodisplásicos se caracterizan por cambios en composición de sangre incluyendo reducciones en glóbulos rojos, blancos y plaquetas. Leucemia es el cáncer de células blancas de sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome mielodisplasicos de alto riesgo (SMD),
Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC),
Leucemia mielógena aguda pobre en blastos (LMA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes de cualquier sexo de 18 años o más de edad.
2.Diagnóstico confirmado morfológicamente de SMD, LMMC no proliferativa (es decir, con un recuento de leucocitos < 20.000/µl) o LMA pobre en blastos, basándose en una de las siguientes clasificaciones:
Clasificación franco americano británica (FAB):
-Anemia resistente con exceso de blastos (AREB, definida como la presencia de un 5% 20% de mieloblastos en la médula ósea).
-LMMC con un 10% 19% de mieloblastos en la médula ósea o un 5% 19% de blastos en la sangre.
O BIEN
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS):
-Anemia resistente con exceso de blastos 1 (AREB 1, definida como la presencia de un 5% 9% de mieloblastos en la médula ósea).
-Anemia resistente con exceso de blastos 2 (AREB 2, definida como la presencia de un 10% 19% de mieloblastos en la médula ósea o de un 5% 19% de blastos en la sangre).
-Leucemia mielomonocítica crónica 2 (LMMC 2, definida como la presencia de un 10% 19% de mieloblastos en la médula ósea o de un 5% 19% de blastos en la sangre).
-Leucemia mielomonocítica crónica 1 (aunque la LMMC 1 queda definida como la presencia de < 10% de mieloblastos en la médula ósea o < 5% de blastos en la sangre, estos pacientes podrán participar únicamente si hay >= 5% de blastos en la médula ósea).
-LMA con 20%-30% de mieloblastos según definición de la OMS (que en este protocolo se define como "LMA pobre en blastos") y < 30% de mieloblastos en sangre periférica en la que, a criterio del investigador, está indicado el tratamiento a base de azacitidina.
3.En los pacientes con SMD y LMMC, categoría de riesgo pronóstico, basándose en el Sistema internacional de puntuación pronóstica revisado (IPSS R)[1], de:
-Muy alto (> 6 puntos),
-Alto (> 4,5 6 puntos) o
-Intermedio (> 3 4,5 puntos): un paciente perteneciente a la categoría de riesgo pronóstico intermedio solo podrá participar en el contexto de la presencia de >= 5% de mieloblastos en la médula ósea.
4.Estado funcional del ECOG de 0 a 2
5.Valores analíticos dentro de los parámetros siguientes en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio:
-Albúmina > 2,7 g/dl.
-Bilirrubina total < límite superior de la normalidad (LSN), salvo en los pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert podrán participar si presentan una bilirrubina directa <= 1,5 veces el LSN de la bilirrubina directa.
-ALT y AST <=2,5 veces el LSN.
-Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min
-Hemoglobina > 8 g/dl. Se podrá transfundir a los pacientes para conseguir este valor. Se permitirá la presencia de una bilirrubina indirecta elevada debida a hemólisis postransfusional.
6.En los pacientes con LMMC: Recuento de leucocitos < 20.000/µl antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio el día 1 del ciclo 1; los pacientes deberán haber suspendido el tratamiento con hidroxicarbamida durante al menos una semana antes de la evaluación del recuento de leucocitos.
7.Capacidad de someterse a los procedimientos de obtención de muestras de médula ósea exigidos por el estudio.
8.Acceso venoso apto para las extracciones de sangre exigidas por el estudio (incluidas las muestras para farmacocinética y biomarcadores).
9.En las mujeres:
-Ser posmenopáusica desde al menos un año antes de la visita de selección, o bien
-Haber sido esterilizada quirúrgicamente, o bien
-En caso de estar en edad fértil, comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de firma del consentimiento informado y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
-Comprometerse a practicar abstinencia real cuando esté de acuerdo con su modo de vida preferido y habitual. (La abstinencia periódica [por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables).
En los varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, se hayan hecho una vasectomía):
-Comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o bien
-Comprometerse a practicar abstinencia real cuando esté de acuerdo con su modo de vida preferido y habitual. (La abstinencia periódica [por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
10.Deberá obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica habitual, entendiendo el paciente que podrá retirar su consentimiento sin perjuicio alguno de la asistencia médica que reciba en el futuro.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento previo con decitabina, azacitidina u otro fármaco hipometilante.
2.SMD, LMMC o LMA pobre en blastos relacionados con tratamientos asociado a quimioterapia citotóxica previa (por ejemplo, alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa).
3.Leucemia promielocítica aguda, diagnosticada mediante examen morfológico de médula ósea; mediante hibridación in situ con fluorescencia o citogenética de sangre periférica o médula ósea, o mediante otro análisis aceptado.
4.Apto para someterse a un alotrasplante de células madre.
5.Pacientes con SMD, LMMC o LMA pobre en blastos cuyo único foco de enfermedad sea extramedular, por ejemplo, la piel.
6.Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría dificultar la realización de los procedimientos del estudio o limitar la supervivencia prevista de los pacientes a menos de 6 meses.
7.Tratamiento con cualquier producto en investigación en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
8.Hipersensibilidad conocida al manitol.
9.Infección o enfermedad infecciosa grave no controlada y activa, como neumonía grave, meningitis o sepsis.
10.Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis o intervención quirúrgica programada durante el período del estudio; la colocación de un dispositivo de acceso venoso (por ejemplo, catéter o puerto) no se considera cirugía mayor.
11.Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los dos años previos a la aleatorización o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con indicios de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un carcinoma in situ de cualquier tipo si se ha practicado una extirpación del mismo.
12.Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
13.Tiempo de protrombina (TP) o TTPa > 1,5 veces el LSN o coagulopatía o trastorno hemorrágico no controlado y activo.
14.Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15.Seropositividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o certeza o sospecha de hepatitis C activa. Nota: Los pacientes con anticuerpos aislados contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie del virus de la hepatitis B negativo y anticuerpos negativos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B) deberán tener una viremia indetectable de virus de la hepatitis B.
16.Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.
17.Enfermedades cardiorrespiratorias conocidas, definidas como angina de pecho inestable, arritmias clínicamente importantes, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV según la New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis o hipertensión pulmonar grave. Por ejemplo, una fibrilación auricular bien controlada no sería un criterio de exclusión, mientras que sí lo sería una fibrilación auricular no controlada.
18.Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de la enzima CYP3A en los 14 días previos a la primera dosis de pevonedistat.
19.Tratamiento antineoplásico sistémico o radioterapia por otras enfermedades en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto hidroxicarbamida.
20.Mujeres que estén dando el pecho o tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES SLE; en los casos de SMD-AR o LMMC, se entiende por episodio la transformación en LMA o la muerte; en la LMA pobre en blastos, se entiende por episodio la progresión de la enfermedad o la muerte.

VARIABLES SECUNDARIAS -SG
-Tasas de supervivencia a los 6 meses y al año
-Tiempo transcurrido hasta transformación en LMA en pacientes con SMD-AR y LMMC
-RC/RC+RP/respuesta global (RC+RP+MH en los pacientes con SMD-AR y LMMC; RC+RP en los pacientes con LMA pobre en blastos)
-RC+RP y respuesta global en el ciclo 4
-Duración de la RC, duración de la RC+RP, duración de la respuesta global
-Tiempo transcurrido hasta la primera RC o RP
-Tiempo transcurrido hasta el tratamiento posterior
-Independencia de transfusiones de eritrocitos y plaquetas
-% pacientes con al menos un ingreso hospitalario relacionado con el SMD AR o LMMC (recopilados hasta la transformación en LMA o comienzo de un tratamiento posterior, lo que ocurra antes), o con LMA pobre en blastos (recopilados hasta la progresión de la LMA o comienzo de tratamiento posterior, lo que ocurra antes)
-Tiempo transcurrido hasta progresión de enfermedad, recidiva tras RC o RP o muerte
-AA y AAG, valores analíticos anómalos, ECOG, ECG y constantes vitales.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar, en los pacientes con SMD-AR, LMMC, y LMA pobre en blastos, si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora la SLE en comparación con azacitidina en monoterapia; en los casos de SMD-AR o LMMC, se entiende por episodio la transformación en LMA o la muerte; en la LMA pobre en blastos, se entiende por episodio la progresión de la enfermedad o la muerte.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar, en los pacientes con SMD-AR, LMMC, y LMA pobre en blastos, si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora la SG en comparación con azacitidina en monoterapia. Determinar, en pacientes con SMD-AR, LMMC, y LMA pobre en blastos, si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora las tasas de supervivencia a los 6 meses y al año en comparación con azacitidina en monoterapia. Determinar, en los pacientes con SMD-AR, LMMC, y LMA pobre en blastos, si la combinación de pevonedistat y azacitidina retrasa el tiempo transcurrido hasta la transformación en LMA en comparación con azacitidina en monoterapia. Determinar, en pacientes con SMD-AR, LMMC, y LMA pobre en blastos, si la combinación de pevonedistat y azacitidina, en comparación con azacitidina en monoterapia, mejora la tasa de: RC, RC+RP y respuesta global. La respuesta global en los SMD-AR y en la LMMC se define como RC+ RP+ mejoría hematológica; la respuesta global en la LMA pobre en blastos se define como RC+RP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN SLE se define como el tiempo desde la aleatorización a la ocurrencia de un evento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SG se mide desde fecha de aleatorización hasta fecha de muerte del paciente.
Tasa de supervivencia 6meses: porcentaje de pacientes que siguen vivos seis meses después de aleatorización.
Tasa de supervivencia a un año: porcentaje de pacientes que siguen vivos un año después de aleatorización.
Tiempo de transformación AML: tiempo desde aleatorización hasta transformación AML documentada.
Tiempo a primera RC o RP: tiempo desde aleatorización hasta primera documentada RC o RP, lo que pase primero.
Tiempo posterior a terapia: tiempo desde aleatorización hasta fecha de la primera terapia subsiguiente.
Tiempo para la PE, recaída después de RC o RP, o muerte: tiempo desde aleatorización hasta progresión de enfermedad, o recaída después de RC o RP, o muerte.

JUSTIFICACION El fármaco que se investiga en este estudio se llama pevonedistat. El pevonedistat se está estudiando para tratar a personas con síndromes mielodisplásicos, leucemia mielocítica crónica y leucemia mielógena aguda pobre en blastos en combinación con azacitidina.
En este estudio se investigarán la supervivencia global, la supervivencia libre de acontecimientos y la respuesta al tratamiento en pacientes tratados con pevonedistat y azacitidina en comparación con otros pacientes que toman azacitidina en monoterapia.
En el estudio participarán aproximadamente 117 pacientes. Una vez incluidos, los participantes serán asignados aleatoriamente (al azar, como a cara o cruz) a uno de los dos grupos de tratamiento en ciclos de tratamiento de 28 días:
? Combinación de pevonedistat 20 mg/m2 y azacitidina 75 mg/m2
? Azacitidina 75 mg/m2 en monoterapia
Todos los participantes recibirán azacitidina por vía intravenosa o subcutánea.
Los participantes asignados al grupo de tratamiento combinado recibirán además pevonedistat en infusión intravenosa).
Este ensayo multicéntrico se realizará en todo el mundo. La participación en este estudio durará alrededor de 69 meses en total. Los participantes tendrán que acudir a la visita de final del tratamiento 30 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o antes de empezar un tratamiento antineoplásico posterior, lo que ocurra antes. Los participantes pasarán al seguimiento de la supervivencia libre de acontecimientos (visitas cada 3 meses) si su enfermedad no se ha transformado en LMA (pacientes con SMD-AR o LMMC) o no ha progresado (pacientes con LMA pobre en blastos) y no han empezado un tratamiento posterior. Los participantes también se incorporarán a un seguimiento de la supervivencia global (con contactos cada 3 meses para documentar los tratamientos posteriores y la supervivencia).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 117.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/02/2016. FECHA DICTAMEN 09/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2016. FECHA INICIO REAL 10/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/03/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 21/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Takeda). DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Drug Information Call Center. TELÉFONO +34 900834223. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 8: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 13: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE Patients, including those who achieve a CR, may receive study treatment until they experience progressive disease or discontinuation for any other reason outlined in Section 7.5 of the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si. ATC L01BC07 - AZACITIDINA.

MEDICAMENTO 2: Pevonedistat Hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pevonedistat. CÓDIGO MLN4924 (TAK-924). DETALLE Patients, including those who achieve a CR, may receive study treatment until they experience progressive disease or discontinuation for any other reason outlined in Section 7.5 of the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Pevonedistat Hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.