Estudio de fase II, aleatorizado, abierto, internacional y multicéntrico, para comparar la eficacia de la quimioterapia estándar frente a letrozol más abemaciclib como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con RH-positivo/HER2-negativo de riesgo alto/intermedio. ¿Estudio CARABELA¿.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002123-15.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para comparar eficacia y seguridad de la quimioterapia estándar frente a letrozol más abemaciclib, asignado al azar, como terapia neoadyuvante (administrada antes de la cirugía del tumor de mama), en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales (hormonas femeninas) positivos y HER2 (proteína involucrada en la división celular que se encuentra en la superficie de numerosas células) negativo, de riesgo alto/intermedio.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, aleatorizado, abierto, internacional y multicéntrico, para comparar la eficacia de la quimioterapia estándar frente a letrozol más abemaciclib como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con RH-positivo/HER2-negativo de riesgo alto/intermedio. ¿Estudio CARABELA¿.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama precoz tratado con neoadyuvancia (antes de cirugía), con Receptores Hormonales (hormonas femeninas) + y HER2 (proteína involucrada en la división celular) -, riesgo intermedio/alto.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de mama de riesgo alto/intermedio con receptores
hormonales (RH) positivos / receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo e indicación de terapia neoadyuvante.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Consentimiento informado por escrito, obtenido previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio
2.Mujeres > ó = 18 años
3.Cáncer de mama invasivo primario confirmado histológicamente y documentado
4.Disponibilidad de una muestra de tejido del tumor primario, obtenida durante el proceso de diagnóstico y antes de administrar el tratamiento, para poder evaluar el índice Ki67 de forma centralizada
5.Documentación del CM RH-positivo/HER2-negativo, basándose en las determinaciones locales (del laboratorio del centro).
a.RH-positivo se define como la presencia de > ó = 10% de células positivas para RE y/o RPg, determinadas por IHQ
b.HER2-negativo se define de acuerdo con las recomendaciones de las guías de la ASCO/CAP 2018
6.Pacientes con riesgo intermedio/alto, basándose en el valor del índice Ki67 (> ó = 20%) determinado en un laboratorio central
7.Las pacientes deberán encontrarse en los siguientes estadios clínicos de la enfermedad, de acuerdo con la 8a edición de la clasificación TNM para el cáncer de mama de la UICC (unión internacional contra el cáncer, Union for International Cancer Control): T2 (> 2cm) ¿ T3, T4b, N0 ¿ N2, M0 (estadios IIA, IIB, IIIA o IIIB). La subpoblación con tumores T2 N0 M0 incluirá a pacientes de alto riesgo, determinado mediante un índice Ki67 > 30% o un índice Ki67 entre un 20% y un 30% y RPg negativo, con o sin un grado histológico de 3 8. Las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama multifocal o multicéntrico serán elegibles para participar en el estudio si se han confirmado solamente dos lesiones tumorales en la evaluación clínica y ambas lesiones cumplen las características requeridas por el protocolo (consúltense los criterios de inclusión anteriores)
9.Indicación de tratamiento NA
10.En el momento de su diagnóstico las pacientes deben ser candidatas a cirugía con intención curativa, según la evaluación del cirujano
11.Es preferible realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) después del tratamiento NA. Las pacientes sometidas a BSGC antes de la terapia NA solamente serán elegibles para el estudio si la BSGC fue negativa (N0). No está permitido la realización del método OSNA, del inglés One Step Acid Amplification
12.Mujeres pre- y posmenopáusicas.
El estado posmenopáusico se define como:
-Paciente sometida a ooforectomía bilateral, o
-Edad > ó = 60 años, o bien
-Edad < 60 años y amenorrea de 12 meses de duración o más (en ausencia de QT, tratamiento con tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y concentraciones plasmáticas de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol en niveles posmenopáusicos, de acuerdo con los intervalos de normalidad de cada centro.
Todas las mujeres que no cumplan los criterios de estado posmenopáusico se considerarán premenopáusicas a efectos de este ensayo.
13.Pacientes con un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ó 1
14.Pacientes que puedan ingerir medicamentos por vía oral
15.Pacientes con función orgánica y de la médula ósea adecuadas:
-RAN (recuento absoluto de neutrófilos) > ó = 1.500/mm3 (1,5 x109/l);
-Plaquetas > ó = 100.000/mm3 (100 x109/l);
-Hemoglobina (Hb) > ó = 8 g/dl (80 g/l) (se permiten las transfusiones de hematíes; el tratamiento inicial no podrá empezar antes del día siguiente a la transfusión de hematíes);
-Bilirrubina total sérica < ó = 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) (< ó = 2 x LSN y bilirrubina directa dentro de los límites de normalidad en presencia de enfermedad de Gilbert)
-AST(aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) < ó = 3 x LSN 16.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > ó = 50%, medida con ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiografía (ECO)
17.Mujeres premenopáusicas: deberán estar de acuerdo en mantener abstinencia de relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos no hormonales, únicos o combinados, que se asocien a una tasa anual de fracasos < 1% durante el periodo de tratamiento y durante 3 semanas como mínimo después de haber recibido la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia sexual solo es aceptable si coincide con las preferencias de estilo de vida de la paciente y es su método habitual. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables (consultar criterio completo en protocolo)
18.Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de abemaciclib, en las mujeres premenopáusicas, y en las mujeres que hayan iniciado la menopausia con una anterioridad < 12 meses
19.Consentimiento de la paciente para proporcionar muestras biológicas para los análisis exploratorios de biomarcadores
20.Disposición y capacidad para cumplir con las visitas planificadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y el resto de procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.No se permite el tratamiento antineoplásico previo con intención terapéutica para el cáncer de mama actual
2.El cáncer de mama inflamatorio, el cáncer de mama multifocal/multicéntrico con > ó = 3 lesiones tumorales y los cánceres de mama invasivos bilaterales sincrónicos no son elegibles
3.Patologías médicas graves y/o no controladas preexistentes que, a juicio del investigador, puedan impedir la participación de la paciente en el estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea en reposo importante o que requiera oxígenoterapia, insuficiencia renal grave [p. ej., aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que afecte al estómago o al intestino delgado, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa preexistentes o enfermedades crónicas preexistentes que provoquen diarrea > ó = Grado 2 en la situación basal)
4.Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de la glucosa o la galactosa
5.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
6.Infecciones bacterianas sistémicas activas (que requieran antibióticos intravenosos [IV] en el momento de iniciar el tratamiento del estudio), infecciones fúngicas o infecciones víricas detectables (como la positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana o la hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo]). Para la inclusión en el estudio no se requiere screening
7.Antecedentes personales de cualquiera de las siguientes patologías: síncope de origen cardiovascular, arritmia ventricular de causa patológica (incluyendo, entre otras, la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular) o paro cardiaco súbito
8.Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o el carcinoma in situ de cérvix o colorrectal, adecuadamente tratados
9.Trasplante de precursores hematopoyéticos o de médula ósea previo
10.Otro trastorno médico o psiquiátrico, agudo o crónico, o alteración de laboratorio importante que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco en investigación, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, según el criterio del investigador, haga que la paciente no sea adecuada para su inclusión en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluación del número de pacientes con un índice de RCB 0-I, como medida de la eficacia. El RCB[9] es una variable continua que se calcula a partir de las dimensiones del tumor primario, la celularidad del lecho tumoral y la afectación de los ganglios axilares. El cálculo se efectúa a partir de las secciones patológicas de rutina del primario tumor de mama y de los ganglios linfáticos regionales, una vez completada la terapia NA. Las variables anatomopatológicas incluyen los diámetros bidimensionales del lecho del tumor primario, la proporción del área del tumor primario que contiene carcinoma invasivo, el número de ganglios positivos y el diámetro de la metástasis ganglionar mayor.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Porcentaje de reducción de la media geométrica del valor del índice Ki67 después de 2 semanas de tratamiento en ambos brazos de tratamiento.
Número de pacientes con detención del ciclo celular (Ki67 < 2,7%) después de 2 semanas de tratamiento en ambos brazos de tratamiento
2.RCB: se clasifica en cuatro categorías, basándose en la enfermedad residual (ER):
-RCB-0, definida como respuesta completa patológica
-RCB-I, definida como ER mínima
-RCBR-II, definida como ER moderada
-RCB-III, definida como ER extensa
3.Variación del valor del RCB entre ambos brazos de tratamiento, basándose en la ER
4.Puntuación PEPI (índice de pronóstico endocrino preoperatorio)20]; requiere disponer del estadio patológico (dimensiones del tumor y estado de los ganglios linfáticos), la concentración de proteína Ki67 y la puntuación de Allred del RE, determinada en la pieza quirúrgica. La puntuación PEPI de 0 incluye: T1p o T2p, N0p, Ki67 < ó = 2,7% y puntuación de Allred > 2
5.La tasa de respuesta clínica (TRC) se define como el porcentaje de pacientes con respuesta radiológica completa o parcial. La presencia de respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP) se evalúan mediante RM en el momento basal y antes de la cirugía mamaria con o sin cirugía de los ganglios linfáticos regionales, y se categorizan de acuerdo con el porcentaje de reducción del tamaño del tumor
6.La tasa de cirugía conservadora de mama (BCS) se define como el porcentaje de pacientes en las que se ha logrado realizar una conservación de la mama en ambos brazos de tratamiento
7.Supervivencia libre de de enfermedad invasiva (SLEi): se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la PE o la recaída de la enfermedad invasiva (local, regional, a distancia o contralateral) o la muerte por cualquier causa
La recaída de la enfermedad invasiva se define como:
-Recaída homolateral del tumor mamario invasivo (incluye los segundos primarios de cáncer de mama invasivo): cáncer de mama invasivo que afecta al mismo parénquima mamario que la lesión primaria original
-Recaída regional homolateral del tumor mamario invasivo (es decir, cáncer de mama invasivo en la axila, en otros ganglios linfáticos regionales, en la pared torácica y/o en la piel homolateral respecto a la mama)
-Recaída a distancia (es decir, evidencia de cáncer de mama en cualquier localización anatómica fuera de la local o regional, que haya sido confirmada histológicamente o diagnosticada clínicamente como recaída del cáncer de mama invasivo)
-Cáncer de mama invasivo contralateral
-Segunda neoplasia maligna invasiva primaria de origen no mamario
8.La seguridad se evaluará mediante pruebas clínicas y de laboratorio estándar (hemograma, bioquímica sérica). El grado de los AA se definirá según la versión 5.0 de los NCI-CTCAE. Los términos de los AA se codificarán de acuerdo con el diccionario MedDRA
9.Datos de expresión génica, obtenidos de un conjunto (panel) de expresión de múltiples genes a partir de biopsias tumorales seriadas.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el porcentaje de Carga Tumoral Residual (RCB) 0-I en ambos brazos de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO -Cambios en el valor del índice Ki67 después de 2 semanas de tratamiento en ambos brazos de tratamiento
-RCB 0+I vs. RCB II vs. RCB III en ambos brazos de tratamiento (reducción del TNM)
-Cambios en el valor del RCB entre ambos brazos de tratamiento
-Porcentaje de puntuaciones PEPI igual a 0 en el momento de realizar la cirugía, en ambos brazos de tratamiento
-Respuesta clínica mediante resonancia magnética (RM), determinada de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, en ambos brazos de tratamiento
-Porcentaje de cirugía conservadora de mama (BCS) en ambos brazos de tratamiento
-Supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) en ambos brazos de tratamiento
-Evaluación del perfil de seguridad mediante la versión 5.0 de la clasificación de los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos (NCI-CTCAE)
-Evaluar la reducción del estadio a nivel molecular en los grupos genómicos de alto riesgo, determinada mediante un panel de expresión de múltiples genes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Una vez realizadas todas las cirugías.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A las 2 semanas de tratamiento, tras finalizar el tratamiento, tras finalizar la cirugía, durante el seguimiento.

JUSTIFICACION Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama no sobreexpresan la proteína HER2 (proteína involucrada en la división celular que se encuentra en la superficie de numerosas células), pero sobreexpresan receptores hormonales (RH) (es decir, el cáncer es sensible a las hormonas femeninas que se producen de forma natural en el cuerpo). Dentro de este tipo de tumores HER2-/RH , hay un subtipo molecular que tiene un índice de proliferación alto (las células cancerosas crecen y se dividen rápidamente), y este índice se mide con una proteína llamada Ki67, que es una proteína que se halla en el núcleo de las células cuando éstas se dividen.

El tratamiento neoadyuvante (que tiene como objetivo reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía) se administra para aumentar las posibilidades de conservar la mama. La quimioterapia es la primera opción de tratamiento para la mayoría de estos tipos de tumores. El tratamiento hormonal neoadyuvante habitualmente solo se administra en pacientes en los que la quimioterapia está contraindicada.

En este estudio, el fármaco en investigación es el abemaciclib (verzenios®), que administrado junto con tratamiento hormonal, está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico. Esta combinación demostró doblar la supervivencia libre de progresión (duración de tiempo en el que el cáncer no empeora) en pacientes metastásicas.

El objetivo principal del estudio es demostrar si abemaciclib en combinación con letrozol proporciona beneficio clínico superior en comparación a la quimioterapia estándar (ciclofosfamida y doxorrubicina seguido de paclitaxel o docetaxel), en mujeres pre y postmenopáusicas con cáncer de mama candidata a tratamiento neoadyuvante (previo a cirugía) RH /HER2– con un índice de proliferación medio/alto, basado en el valor del índice Ki67 ≥ 20%.

El estudio también incorpora análisis de muestras de sangre y tumor que ayudarán a comprender mejor este tipo de tumores y su evolución.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 15/06/2020. FECHA DICTAMEN 27/05/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GEICAM (Fundación Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama). DOMICILIO PROMOTOR Avenida de los Pirineos nº 7, 1ª Planta, oficina 1-14 28703 San Sebastián de los Reyes (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GEICAM (Fundación Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama) - Clinical Operations Department. TELÉFONO 0034 91 6592870. FAX 0034 91 6510406. FINANCIADOR Lilly. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

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MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN VERZENIOS. DETALLE 1 year. PRINCIPIOS ACTIVOS ABEMACICLIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.