Ensayo de Fase pivotal 2 del anticuerpo Naxitamab (hu3F8) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en pacientes con Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad refractaria primaria o con respuesta incompleta al tratamiento de rescate en el hueso y/o la médula ósea.

Fecha: 2018-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001829-40.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico en lo que los pacientes con Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad refractaria primaria o con respuesta incompleta al tratamiento de rescate en el hueso y/o la médula ósea son tratados con el anticuerpo Naxitamab (hu3F8) (medicamento en investigación) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Se evaluará la tolerabilidad y la eficacia del medicamento.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de Fase pivotal 2 del anticuerpo Naxitamab (hu3F8) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en pacientes con Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad refractaria primaria o con respuesta incompleta al tratamiento de rescate en el hueso y/o la médula ósea.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento de neuroblastoma refractario primario o secundario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de neuroblastoma refractario primario o secundario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1 - Diagnóstico documentado de neuroblastoma según se define en los Criterios Internacionales de Respuesta del Neuroblastoma:
a) histopatología de biopsia tumoral, o
b) aspirado o biopsia de médula ósea indicativa de neuroblastoma por histología más altos niveles de metabolitos de catecolaminas en sangre u orina o la amplificación de MYCN, o
c) lesión(es) ávida(s)
2 - Patientes de neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad refractaria primaria o con respuesta incompleta al tratamiento de rescate (en ambos casos incluyendo EA, RM y RP) evaluable el hueso y / o MO como se define en la sección 6.7 en el protocolo
3 - Esperanza de vida ¿ 6 meses
4 - Edad ¿12 meses
5 - Estado hematológico aceptable, (se admite soporte hematológico si se administra al menos ¿1 semana antes de la primera administración de naxitamab ), definido como:
a. Hemoglobina ¿ 8 g/dL (5,0 mmol/l)
b. Recuento de glóbulos blancos ¿1000/¿L
c. Recuento absoluto de neutrófilos ¿500/¿L
d. Recuento de plaquetas ¿25.000/¿L
6 - Función hepática aceptable definida como:
a. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 5 veces el límite superior de normalidad (LSN)
b. Bilirrubina ¿1,5xLSN
7 - Función renal aceptable definida como:
a. Tasa estimada de filtración glomerular (eGFR)>60 mL/min/1,73 m2 calculado por la Ecuación de Bedside Schwartz revisada de 2009
8 - Consentimiento informado por escrito por el(los) tutor(es) legal(es) y/o el niño de acuerdo con las normativas locales. Los niños deben dar su consentimiento según lo exigido por las normativas locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cualquier terapia sistémica contra el cáncer, incluidos quimioterapia o inmunoterapia en las 3 semanas previas al inicio del tratamiento con GM-CSF
2. NB evaluable fuera del hueso y MO
3. Enfermedad activa progresiva al entrar en el ensayo
4. Presencia de disfunción en un órgano principal > Grado 2, con excepción de la pérdida de audición, estado hematológico, y función renal y hepática
5. Infección activa potencialmente mortal.
6. Tratamiento previo con naxitamab
7. Puntaje de Karnofsky / Lansky <50%
8. Embarazo o mujer que está lactando (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección). Se excluyen las mujeres en edad fértil que no consiente en usar un método anticonceptivo adecuado hasta 40 días después de la última dosis de naxitamab: dispositivos intrauterinos o anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas orales, implantes, parches transdérmicos, anillos vaginales o inyecciones de acción prolongada). En ciertos casos, se acepta el uso de métodos de doble barrera (un condón combinado con un diafragma). Una mujer esterilizada o infértil está exenta del uso un método anticonceptivo tras el tratamiento con naxitamab: debe haber sido sometidas a esterilización quirúrgica (histerectomía o la ovariectomía bilateral).
9. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo, incluidos los estudios de PK, según lo determinado por el investigador.
10. Historia clínica de alergia o hipersensibilidad conocida a GM-CSF, productos derivados de levadura, o cualquier componente del medicamento
11. Historia de las reacciones anafilácticas de CTCAE grado 4 relacionadas con la terapia previa con anticuerpos contra GD2.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global (TRG) durante el tratamiento con naxitamab evaluada de forma centralizada según los Criterios Internacionales de Respuesta del Neuroblastoma (INRC).

VARIABLES SECUNDARIAS 1 - La seguridad será evaluada por la incidencia de acontecimientos adversos (AA) y acontecimiento adverso grave (AAG) clasificados según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), versión 4.0.
2 - DoR, definida como el intervalo de tiempo desde la primera respuesta objetiva (CR o RP) a EP; los datos serán controlados en la fecha de la última evaluación de la enfermedad antes del nuevo tratamiento anti-NB
3 - Tasa de respuesta completa, durante el período de tratamiento con naxitamab, evaluada de forma centralizada según el INRC
4 - SLP, definida como el tiempo desde la fecha de la primera infusión de naxitamab hasta la progresión de la enfermedad o hasta la muerte lo que sea que venga primero; los datos serán censurados en la fecha de la la última evaluación de la enfermedad antes del nuevo tratamiento anti-NB
5 - SG, definida como el tiempo desde la fecha de la primera infusión de naxitamab hasta la fecha de muerte: : los datos serán controlados en la última fecha conocida con vida
6 - Evaluación de la farmacocinética de naxitamab.
7 - Evaluación de la formación de HAHA
8- Uso intravenoso (IV) de opiáceos durante el ciclo 1 definido como dosis total de morfina intravenosa (u opiáceo equivalente) administrada 2 horas antes de la infusión hasta 4 horas después del final de la infusión de naxitamab.
9 - El uso de opiáceos por vía intravenosa (IV) para cada ciclo durante el ensayo definido como la dosis total de morfina IV (o un opioide equivalente) administrada 2 horas antes de la infusión hasta 4 horas después del final de la infusión de naxitamab
10 - Número de días de hospitalización relacionado con naxitamab durante el ciclo 1, definido como noches de ingreso. Se excluyen las hospitalizaciones debidas únicamente a evaluaciones especificas del protocolo (por ejemplo, obtención de muestras de PK) o a circunstancias no médicas
11 - En pacientes con HAHA positiva al momento de la inclusión en el ensayo, la seguridad se evaluará por la incidencia de EA y EASs clasificados de acuerdo con CTCAE, versión 4.0.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la ORR de la administración de naxitamab + GM-CSF.

OBJETIVO SECUNDARIO 1- Evaluar la seguridad de la administración de naxitamab + GMCSF
2- Evaluar la duración de la respuesta (DoR) del tratamiento naxitamab+ GM-CSF
3-Evaluar la respuesta completa (CR) del tratamiento naxitamab + GM-CSF
4- Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) del tratamiento naxitamab + GM-CSF
5- Evaluar la supervivencia global (SG) a 2 años de la primera infusión de naxitamab
6- Evaluar la farmacocinética (PK) de naxitamab
7- investigar la formación de anticuerpos anti-humanos humanos (HAHAs)
8- Evaluar la seguridad de naxitamab + GM-CSF en pacientes con HAHA positiva en inclusión del ensayo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante y hasta 101 semanas después del primer tratamiento con naxitamab.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante y hasta 101 semanas después del primer tratamiento con naxitamab.

JUSTIFICACION A pesar de la terapia multimodal intensiva de primera línea, al menos el 50% de los pacientes de Neuroblastoma (NB) de alto riesgo tienen persistencia de la enfermedad o desarrollan una enfermedad progresiva. Después de la recaída, estos pacientes tienen malos resultados con una supervivencia promedio de 5 años de ~ 10%(London et al., 2011). Tanto para los pacientes refractarios primarios como secundarios, los regímenes de quimioterapia de rescate que usan entre 1-3 agentes han mostrado una Tasa de respuesta global decepcionante de entre 10-35%(London et al., 2011; Bagatell et al., 2011; Di Giannatale et al., 2014; Moreno et al., 2017; Modak et al., 2017), y lo mismo sucede para el salvamento con la terapia con 131I-MIBG (Wilson et al., 2014). Se obtuvieron resultados clínicos prometedores en el ensayo 12-230 en pacientes con enfermedad refractaria osteomedular primaria y enfermedad refractaria secundaria (pacientes recaídos con enfermedad osteomedular persistente después de la quimioterapia de rescate).
Se han aplicado varias estrategias para inducir o aumentar el ataque inmune mediado contra el cáncer. Sin embargo, pocos ensayos clínicos han utilizado con éxito la inmunoterapia mediada por mAb contra tumores sólidos en niños o adultos, especialmente con citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos como el mecanismo inmune clave subyacente
Este ensayo pivotal de fase 2 se basa en los recientes hallazgos muy alentadores de la Fase 1 con respecto a la actividad principal anti-NB de hu3F8 (naxitamab) GM-CSF
El estudio 201 patrocinado por YmAbs, se propone como un estudio para apoyar que los hallazgos del estudio Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en pacientes refractarios de neuroblastoma de alto riesgo puedan reproducirse en un estudio multicéntrico y multicéntrico fuera del MSKCC
Y-mAbs Therapeutics (YmAbs) ha licenciado los derechos de MSKCC para el desarrollo comercial de naxitamab para el tratamiento del neuroblastoma refractario o recidivante.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 37.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/03/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 02/03/2018. FECHA DICTAMEN 28/02/2018. FECHA INICIO PREVISTA 31/01/2018. FECHA INICIO REAL 08/03/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Y-mAbs Therapeutics A/S. DOMICILIO PROMOTOR Rungsted Strandvej 113 2960 Rungsted Kyst. PERSONA DE CONTACTO Unidad de Puesta en Marcha. TELÉFONO +34 91 3275025. FAX +34 91 7542721. FINANCIADOR NA. PAIS Dinamarca.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncologiá Pedíatrica. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/03/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 17/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 22/04/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 17/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SARGRAMOSTIM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Leukine. NOMBRE CIENTÍFICO Leukine. DETALLE Each cycle is started with 5 days, Days -4 to 0: 250 µg/m2/day before start of hu3F8. GM-CSF is then administered as 500 µg/m2/day on day 1 to 5.
First 6 cycles repeated every 4 weeks until week 21, then every 8 weeks until 93 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS SARGRAMOSTIM. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: naxitamab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Hu3F8 drug product. CÓDIGO Hu3F8. DETALLE As standard treatment, hu3F8 is administered as 3 mg/kg/day on day 1, 3, and 5 which means a total of 9 mg/kg per cycle.

The first 5 cycles are repeated every 4 weeks up to week 21 and after that every 8 weeks through a total of 93 + 8 weeks FU. PRINCIPIOS ACTIVOS naxitamab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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