Estudio clínico de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (que han dejado de responder o no ha respondido a los tratamientos actuales).

Fecha: 2016-03. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002191-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (que han dejado de responder o no ha respondido a los tratamientos actuales).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico y aleatorizado de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente.

INDICACIÓN PÚBLICA Tipo de cancer de la sangre que se forma en la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple recidivante o resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1. Pacientes con MM recidivante o resistente que hayan recibido al menos dos líneas previas de tratamiento , incluida LEN y bortezomib o carfilzomib, y hayan presentado progresión de la enfermedad durante la pauta de tratamiento más reciente o en los 60 días siguientes a su finalización.
- Los pacientes tendrán que haber recibido al menos 2 ciclos de tratamiento con LEN y bortezomib o carfilzomib en la dosis y pauta aprobadas (quedará excluido el mantenimiento).
2. Enfermedad mensurable, definida por al menos UNA de las circunstancias siguientes:
- Proteína monoclonal en suero (EFPS)>=1 g/dl.
- Proteína monoclonal en orina (EFPO) >= 200 mg en orina de 24 horas.
Laboratorio
3. Función hematológica adecuada, con independencia de la transfusión de plaquetas y el apoyo con factores de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección y administración (fase 1) o de la aleatorización/inclusión (fase 2b), a excepción de G-CSF pegilado (factor estimulador de las colonias de granulocitos pegfilgrastim) y darbopoetina, en los que se exigirán al menos 14 días, definida como:
- Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3 (1,5 x 109/l).
- Recuento de plaquetas >= 75.000/mm3 (75 x 109/l).
- Hemoglobina >=8,0 g/dl.
4. Función hepática y renal adecuada, definida como:
- Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) en suero <= 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
- Creatinina sérica < 3,0 mg/dl Y aclaramiento de creatinina>= 30 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault O determinado en una recogida de la orina de 24 horas).
- Bilirrubina total <= 2,0 mg/dl.
5. TP/INR <= 1,5 veces el LSN y TTP (TTPa)<= 1,5 veces el LSN (a menos que reciban warfarina, en cuyo caso INR<= 3,0).
Datos demográficos
6. Varones y mujeres con una edad mínima de 18 años.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2.
Éticos/otros
8. Todos los participantes en el estudio deberán quedar registrados en el programa Pomalyst REMS o RevAid® de forma obligatoria, además de mostrarse dispuestos y ser capaces de cumplir los requisitos del programa Pomalyst REMS o RevAid® según proceda en el país en el que se utilice el fármaco (exclusivamente en los centros de EE.UU./Canadá).
9. Las mujeres en edad fértil (MEFa) deberán seguir el calendario de pruebas de embarazo exigido por el programa Pomalyst REMS o RevAid® según proceda en el país en el que se utilice el fármaco (exclusivamente en los centros de EE.UU./Canadá)
10. Las mujeres en edad fértil (MEFa) deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml realizada en los 10-14 días previos y de nuevo en las 24 horas previas al comienzo del ciclo 1 de pomalidomida. Todas las pacientes deberán recibir asesoramiento sobre las precauciones relativas al embarazo y los riesgos de la exposición fetal al menos cada 28 días. (exclusivamente en los centros no estadounidenses).
11. Los varones deberán comprometerse a utilizar preservativo de látex al mantener relaciones sexuales con MEF, aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito (exclusivamente en los centros de EE.UU./Canadá).
12. Los varones deberán comprometerse a utilizar preservativo de látex al mantener relaciones sexuales con MEF, aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito. Todas las pacientes deberán recibir asesoramiento sobre las precauciones relativas al embarazo y los riesgos de la exposición fetal al menos cada 28 días. (exclusivamente en los centros no estadounidenses).
13. Las MEF y los varones que sean sexualmente activos deberán usar DOS métodos anticonceptivos aceptables, uno muy eficaz junto con otro eficaz durante al menos 28 días antes del tratamiento del estudio y durante el período de tratamiento del estudio. Los pacientes de ambos sexos deberán cumplir estos requisitos anticonceptivos hasta 90 días después de la última dosis de ibrutinib y pomalidomida, lo que suceda más tarde. Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de ibrutinib y pomalidomida, lo que suceda más tarde.
Criterios de inclusión en el grupo C del subestudio abierto (fase 2b)
Para poder participar en el subestudio, los pacientes deberán cumplir todos los criterios de inclusión definidos en la Sección 4.1. ADEMÁS, deberá cumplirse el siguiente criterio:
Los pacientes deberán haber recibido pomalidomida en combinación con dexametasona (el tratamiento no podrá haber incluido otros antineoplásicos) como línea más reciente de tratamiento y haber:
-Logrado menos de una respuesta parcial (< RP) al cabo de al menos 112 días (4 ciclos de 28 días) y no presentar signos de progresión de la enfermedad (PE).
O BIEN
- Presentado progresión de la enfermedad tras una respuesta confirmada inicial de RM o mejor a la combinación (según los criterios de respuesta del IMWG; Rajkumar 2011).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1. Enfermedad resistente primaria, definida como la falta de respuesta en pacientes que no han logrado una respuesta mínima o mejor con ningún tratamiento.
2. Antecedentes de leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria o síndrome POEMS en los 12 meses previos a la primera administración del tratamiento del estudio.
Procesos concurrentes
3. Quimioterapia previa reciente:
a. Alquilantes o antraciclinas <= 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
b. Corticosteroides en dosis altas, IM o inhibidores del proteosoma en los 14 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio.
c. Anticuerpos monoclonales en las 6 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio.
4. Exposición previa a inhibidores de la BTK.
5. Exposición previa a pomalidomida (excepto en el grupo C de tratamiento).
6. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a talidomida, lenalidomida o pomalidomida administradas previamente.
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:
a. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con un riesgo bajo de recidiva, según el médico responsable del tratamiento.
b. Cáncer de piel distinto del melanoma o lentigo maligno debidamente tratado sin indicios de enfermedad.
c. Carcinoma in situ debidamente tratado sin indicios de enfermedad.
8. Neuropatía periférica de grado >= 2 con dolor en la visita de selección.
9. Tratamiento inmunodepresor sistémico concomitante en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Infección reciente con necesidad de tratamiento sistémico completado en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o infección sistémica activa no controlada.
11. Toxicidad no resuelta del tratamiento antineoplásico previo, definida como la ausencia de resolución hasta un grado <= 1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE, versión 4.03) o a los valores indicados en los criterios de inclusión y exclusión, con la excepción de alopecia.
12. Trastornos hemorrágicos conocidos o hemofilia.
13. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión o aleatorización.
14. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o B (VHB). Los pacientes con un resultado positivo para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B, para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa antes de la inclusión o aleatorización. Quedarán excluidos todos aquellos con una PCR positiva.
15. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Cualquier enfermedad, trastorno médico o disfunción orgánica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o entrañar un riesgo injustificado para los resultados del estudio.
17. Insuficiencia hepática clínicamente importante y activa (insuficiencia hepática leve, como mínimo, según la clasificación de Child-Pugh)
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente importante y activa en la actualidad, como una arritmia incontrolada o insuficiencia cardíaca congestiva en clase 3 o 4 según se define en la clasificación funcional de la New York Heart Association, o antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a la aleatorización.
- QTc >= 470 ms calculado mediante la fórmula de Fridericia en la visita de selección.
19. Incapacidad de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal o resección del estómago o intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa u obstrucción intestinal parcial o completa.
20. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A.
21. Mujeres embarazadas o lactantes.
22. Falta de disposición o incapacidad de participar en todas las evaluaciones y procedimientos del estudio exigidos.
23. Incapacidad de comprender el objetivo y los riesgos del estudio y de proporcionar un documento de consentimiento informado firmado y fechado y la autorización de uso de información sanitaria confidencial.
Criterios de exclusión del grupo C del subestudio abierto (fase 2b)
Para participar en el subestudio, los pacientes no podrán cumplir ninguno de los criterios de exclusión definidos en la Sección 4.2, EXCEPTO el criterio de exclusión 5 relacionado con la exposición previa pomalidomida, que no es aplicable al grupo C del subestudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia en la parte de fase 2b de este estudio será la SSP, evaluada por el CRI. La SSP se evaluará en todos los pacientes de la población IT.

VARIABLES SECUNDARIAS -La TRG será evaluada por el investigador (en la fase 1) y el CRI (en la fase 2b) según los criterios del IMWG y se define como la proporción de pacientes que logren una RP o mejor durante el estudio.
- La DR se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la documentación inicial de una respuesta y la fecha de los primeros datos documentados de progresión de la enfermedad, según la evaluación del investigador (en la fase 1) y el CEIC (en la fase 2b), la muerte o la fecha de censura estadística, si procede, exclusivamente en los pacientes con respuesta. Los pacientes que inicien un tratamiento antineoplásico nuevo antes de que se documente la progresión de la enfermedad serán objeto de censura estadística en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad realizada en o antes de la fecha de comienzo del nuevo tratamiento antineoplásico. Se entiende por pacientes con respuesta aquellos de la población IT que logren una RP o mejor según los criterios de respuesta del IMWG. Los pacientes sin respuesta (? RM) quedarán excluidos del análisis de la DR.
- Tasa de beneficios clínicos (TBC) y su duración, evaluadas por el investigador (en la fase 1) y el CRI (en la fase 2b), incluidos los pacientes con respuesta mínima (RM) o mejor según el IMWG.
- La SG se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa. Los pacientes con certeza de estar vivos o en los que se desconozca su estado vital serán objeto de censura estadística en la última fecha con certeza de que estaban vivos. Los pacientes que se hayan perdido totalmente para el seguimiento de la supervivencia después de la aleatorización serán objeto de censura estadística en la fecha de aleatorización (fase 2b).
- El THP se define como el tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y la fecha de progresión de la enfermedad evaluada por el CRI. Los pacientes que fallezcan antes de la progresión de la enfermedad por causas distintas de la progresión serán objeto de censura estadística en la fecha de la muerte (fase 2b).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1:
- Determinar la dosis máxima tolerada/dosis máxima administrada y la dosis para la fase 2b de la combinación de ibrutinib, pomalidomida y dexametasona.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) recidivante o resistente.
Fase 2b:
- Evaluar el efecto de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona en comparación con placebo en combinación con pomalidomida y dexametasona sobre la supervivencia sin progresión (SSP), según la evaluación del comité de revisión independiente, en pacientes con MM recidivante o resistente.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 1:
-Tasa de respuesta global, definida como >= RP según los criterios de respuesta del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (International Myeloma Working Group, (Rajkumar 2011).
- Duración de la respuesta.
- Tasa de beneficios clínicos y su duración, definida como >= RM según los criterios de respuesta del IMWG (Rajkumar 2011).
- Evaluar la farmacocinética de ibrutinib y pomalidomida al administrarlos en combinación con dexametasona.
Fase 2b:
Comparar los grupos de tratamiento, según la evaluación del CRI y el investigador, en cuanto a todo lo siguiente:
-TRG (>= RP; según los criterios del IMWG [Rajkumar 2011]).
-DR.
-TBC (>= RM según los criterios del IMWG [Rajkumar 2011]) y su duración.
-Supervivencia global.
-Tiempo hasta la progresión.
Además,
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ibrutinib en combinación con pomalidomida y dexametasona.
-Evaluar la farmacocinética de ibrutinib y pomalidomida al administrarlos en combinación con dexametasona.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En todas las visitas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada cuatro semanas después del tratamiento del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 244.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/03/2016. FECHA DICTAMEN 23/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharmacyclics LLC. DOMICILIO PROMOTOR 995 East Arques Avenue 94085-4521 Sunnyvale, California. PERSONA DE CONTACTO Pharmacyclics Limited Liability Company - Executive Director, Reg Affairs. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Pharmacyclics LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio De Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN IMBRUVICA. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO PCI-32765. DETALLE Treatment will be continuous (without interruption) until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.