Estudio clínico de fase II, aleatorizado, basado en biomarcadores, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o resistente con un grupo exploratorio para pacientes con diagnóstico reciente de LMA de alto riesgo y grupos exploratorios con grados diversos de dependencia de MCL-1.

Fecha: 2018-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001178-41.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico de fase II en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase II, aleatorizado, basado en biomarcadores, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o resistente con un grupo exploratorio para pacientes con diagnóstico reciente de LMA de alto riesgo y grupos exploratorios con grados diversos de dependencia de MCL-1.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de la sangre y células de médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN Durante el proceso previo a la selección:
1.Tener una edad comprendida entre ¿ 18 y ¿ 65 años
2.Tener un diagnóstico de LMA establecido y confirmado por anatomía patológica conforme a los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) excluyendo leucemia promielocítica aguda (LPA-M3) con una cifra de blastos en médula ósea > 5 % evaluada mediante histología o citometría de flujo
3.Tener la primera recidiva (en un plazo de 24 meses desde RC) o tener LMA primaria resistente al tratamiento (es decir, resistente al tratamiento de inducción inicial con 1 o 2 ciclos de inducción intensiva con antraciclina/citarabina ± etopósido o cladribina) o pacientes con diagnóstico reciente de LMA de alto riesgo, según lo definido en este protocolo (véase el apartado 4.4.4)
4.Pacientes con cebado mediante NOXA BH3 ¿ 40 % o 30-39 % para el grupo exploratorio NOXA demostrado por determinación del perfil mitocondrial.
Durante la selección:
5.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ¿ 2
6.Tener una concentración sérica de creatinina ¿ 1,8 mg/dl
7.Tener un nivel de alanina-aminotransferasa (ALT)/aspartato-aminotransferasa (AST) ¿ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
8.Tener un nivel de bilirrubina total ¿ 2,0 mg/dl (a menos que sea secundario a síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia)
9.Tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 45 % evaluada mediante ecocardiografía (Ecocardio) o ventriculografía nuclear (VRN)
10.No ser fértil o usar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz asociado a una baja tasa de fallo durante el estudio y hasta 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio (véase el apartado 4.7.3).
11.Ser capaz de cumplir los requisitos de todo el estudio.
12.Otorgar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. (En caso de que el paciente repita el proceso de selección para la participación en el estudio o una enmienda al protocolo altere la atención de un paciente que esté participando en el estudio, deberá firmar un nuevo formulario de consentimiento informado.).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Haber recibido más de 2 ciclos de tratamiento de inducción para la LMA. La presencia de fármacos en fase de investigación como parte de tratamiento de primera línea para la LMA puede ser aceptable después de consultarlo con el monitor médico. La hidroxiurea está permitida (véase el punto n.º 5 que figura a continuación).
2.Haber recibido cualquier tratamiento previo con alvocidib o cualquier otro inhibidor de CDK.
3.Haber recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas en los últimos 2 meses.
4.Tener enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa, o EICH que requirió el inicio o el aumento de la dosis de tratamiento en los últimos 21 días.
5.Requerir el uso concomitante de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia. Está permitido el uso de hidroxiurea hasta la noche anterior al inicio del tratamiento (pero no en las 12 horas anteriores) en cualquiera de los grupos.
6.Haber recibido el equivalente a > 360 mg/m2 de daunorubicina (véase el anexo G para consultar la tabla de conversión).
7.Tener un recuento de blastos periféricos > 30 000/mm3 (puede usar hidroxiurea como en el punto n.º 5).
8.Haber recibido tratamiento contra la leucemia en las últimas 3 semanas (con la excepción de hidroxiurea o si el paciente presenta enfermedad resistente al tratamiento definida). Los pacientes resistentes al tratamiento que recibieron tratamiento en las últimas 3 semanas pueden ser aptos para participar con la aprobación previa del monitor médico.
9.Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA, M3).
10.Tener leucemia activa en el sistema nervioso central (SNC).
11.Presentar signos de coagulación intravascular diseminada no controlada.
12.Tener una infección activa no controlada.
13.Tener otra enfermedad potencialmente mortal.
14.Tener otras neoplasias activas o ser diagnosticado de otra neoplasia en los últimos 6 meses, excepto cáncer de piel diferente al melanoma o neoplasia intraepitelial cervical.
15.Tener discapacidades mentales y/o antecedentes psiquiátricos que puedan comprometer la capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito o cumplir el protocolo del estudio.
16.Estar embarazada y/o en periodo de lactancia.
17.Haber recibido cualquier vacuna elaborada con virus vivos en un plazo de 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de remisión completa (RC) = porcentaje de pacientes que alcanza la RC.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración
¿Supervivencia global (SG) = Tiempo desde el momento de la aleatorización (día 1) hasta la muerte por cualquier causa
¿Tasa de RC combinada = Porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCi o RCp
¿Tasa de respuesta combinada = Porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCi, RCp o RP
¿Tasa de trasplante de células madre = Porcentaje de los pacientes que procedan directamente al trasplante de células madre
¿Supervivencia sin acontecimientos (SSA) = Tiempo transcurrido desde la aleatorización (día 1) hasta (a) fracaso del tratamiento, (b) recidiva después de RC o (c) muerte por cualquier causa, lo que suceda primero, con censura a los 2 años
También se determinará la tasa de RC en pacientes que fracasan en 1-2 ciclos de CM y pasan a recibir a recibir ACM.

OBJETIVO PRINCIPAL Etapa 1: Determinar la tasa de RC en los pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento con cebado mediante NOXA BH3 ¿ 40 %.
Etapa 2: Comparar las tasas de RC entre los pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento con cebado mediante NOXA BH3 ¿ 40 % que reciben 1-2 ciclos de tratamiento ACM y los pacientes que reciben 1-2 ciclos de tratamiento CM.
Objetivo exploratorio (etapa 2): Determinar si el tratamiento con ACM pueden inducir la RC en pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento con cebado mediante NOXA BH3 ¿ 40 % que no hayan logrado RC después de 1-2 ciclos de tratamiento CM.

OBJETIVO SECUNDARIO No aplica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de cada ciclo en recuperación hematológica o Día 45, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguimiento telefónico mensual durante 12 meses desde el mes 1 al mes 13 desde la aleatorización y luego cada 2 meses desde el mes 14 al 24 desde la aleatorización. Este seguimiento se hace después de recibir 4 ciclos y una visita de salida del estudio.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es determinar la eficacia y la seguridad del compuesto en investigación alvocidib cuando se administra con otros quimioterápicos en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). Alvocidib está siendo desarrollado por Tolero Pharmaceuticals para la LMA.
El alvocidib se administrará junto con dos quimioterapéuticos: la citarabina y la mitoxantrona. Los médicos utilizan la citarabina (también conocida como Ara-C) y la mitoxantrona para tratar a pacientes con LMA. Sin embargo, la triple combinación de fármacos formada por alvocidib, citarabina y mitoxantrona es experimental.
Al inicio, se hará un análisis de la médula ósea a todos los participantes para mostrar si la enfermedad puede tratarse con éxito con alvocidib en combinación con los otros quimioterapéuticos. Es posible que los resultados de este análisis muestren que el participante no es apto para el estudio.
En este estudio los participantes saben qué medicamentos están recibiendo y se tratan en el hospital. Los fármacos se administran de la siguiente manera:
Pauta ACM: alvocidib los días 1-3; infusión i.v. continua de citarabina los días 6-8; infusión i.v. de mitoxantrona el día 8.
Pauta CM: infusión i.v. continua de citarabina los días 1-3; infusión i.v. de mitoxantrona el día 3.

Participantes tratados previamente para la LMA: este estudio se realizará en 2 etapas. Todos los participantes incluidos en la etapa 1 recibirán la misma pauta de quimioterapia (pauta ACM). Después de completar la etapa 1 y en función de los resultados, se podrá pasar a la etapa 2. En la etapa 2, los participantes que reúnan las condiciones tras hacer el análisis de la médula ósea recibirán una de las siguientes pautas: ACM o CM en una probabilidad de 50:50 de recibir tratamiento con CM o ACM. Es posible que los participantes puedan entrar también en la parte del estudio en la que se administra ACM.
Participantes con diagnóstico reciente de LMA: Todos los participantes recibirán la misma pauta ACM.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 119.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/04/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 11/01/2018. FECHA DICTAMEN 15/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2017. FECHA INICIO REAL 26/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/01/2020. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 06/01/2020. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Baja tasa de reclutamiento.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Tolero Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 3900 N Traverse Mountain Blvd, Suite 100 84043 Lehi, Utah. PERSONA DE CONTACTO Mike Bernstein. TELÉFONO +34 689 772 554. FAX +1 801-746-3314. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 6: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE ALBACETE

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: alvocidib hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Alvocidib. CÓDIGO Alvocidib (Flavopiridol). DETALLE Patients may receive up to a combined total (CM + ACM) of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS alvocidib hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cytarabine Injection Solution 20 mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE Patients may receive up to a combined total (CM+ ACM) of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Mitoxantrone 2 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Mitoxantrone. DETALLE Patients may receive up to a combined total (CM+ ACM) of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.