Estudio de fase II de búsqueda de dosis, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de 3 dosis de namilumab (20 mg, 80 mg y 150 mg) en combinación con metotrexato (MTX) en sujetos con artritis reumatoide (AR) entre moderada y grave, seguido por un estudio de extensión con tratamiento activo de 48 semanas de duración.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002805-76.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico de 24 semanas controlado con placebo para evaluar la dosis adecuada, eficacion y seguridad de 3 dosis de namilumab combinado con metrotrexate en sujetos con artritis reumatoide entre moderada y grave, seguido por un estudio de extensión con tratamiento activo de 48 semanas.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II de búsqueda de dosis, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de 3 dosis de namilumab (20 mg, 80 mg y 150 mg) en combinación con metotrexato (MTX) en sujetos con artritis reumatoide (AR) entre moderada y grave, seguido por un estudio de extensión con tratamiento activo de 48 semanas de duración.

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis Reumatoide.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. En opinión del investigador, ser capaz de entender y cumplir los
requisitos del protocolo.
2. El sujeto o, en su caso, su representante legal, firma y fecha un
formulario de consentimiento informado escrito y toda autorización de
privacidad necesaria antes del inicio de cualquier procedimiento del
estudio.
3. El sujeto debe ser hombre o mujer y tener como mínimo 18 años de
edad (20 años en Japón) o mayor (65 años como máximo en la República
Checa) en el momento de firmar el formulario de consentimiento
informado.
4. El sujeto debe tener AR con inicio en edad adulta, tal como se define
en los criterios ACR/EULAR 2010 para la clasificación de la AR, durante
al menos seis meses antes de la visita de selección.
5. El sujeto debe tener una enfermedad activa, definida como:
a) Enfermedad al menos moderadamente activa definida por
DAS28(PCR) ? 3,2 en la selección y DAS28(VES) ? 3,2 en la visita inicial
(día 1) y recuento de articulaciones inflamadas (RAI) ? 4 (dentro de las
28 articulaciones del DAS28) tanto en la visita de selección como en la
inicial (día 1).
6. EVA de dolor > 40 mm, medida utilizando la escala EVA electrónica
de 100 mm del centro del estudio, en la visita de selección y la visita
inicial [día 1].
7. Recibir actualmente tratamiento para la AR con MTX y:
? Haber recibido MTX semanalmente durante al menos tres meses
antes de la visita de selección; Y
? Haber recibido tratamiento con ? 15-25 mg/semana ? MTX ? 25
mg/semana (6 mg/semana ? MTX ?16 mg/semana en Japón) en una
dosis estable por la misma vía de administración y con la misma
formulación durante al menos ocho semanas antes de la visita inicial
(día 1) O BIEN
Para pacientes fuera de Japón, se admite una dosis estable durante
como mínimo ocho semanas de ? 7,5 mg/semana de MTX, si se ha
reducido la dosis de MTX por motivos de intolerancia documentada a
MTX, p. ej. por toxicidad hepática o hematológica documentada en el
CRDe o conforme a la normativa local.
8. Disposición para continuar o iniciar tratamiento con ácido fólico por
vía oral (como mínimo 5 mg/semana) o equivalente y para recibir ese
tratamiento durante todo el estudio (medicación concomitante
obligatoria para el tratamiento con MTX).
9. Debe tener una radiografía torácica posterior, anterior (PA) y lateral
bien obtenida en los tres meses previos a la selección o bien registrada
durante la selección.
10. En el caso de una participante en edad fértil que sea sexualmente
activa con un compañero no esterilizado, aceptar el uso regular de un
método anticonceptivo adecuado desde la firma del consentimiento
informado y durante todo el estudio, hasta el final del seguimiento de la
seguridad (18 semanas después de la última dosis); ver la sección
9.1.15.
11. En el caso de un sujeto varón no esterilizado y sexualmente activo
con una compañera en edad fértil, aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado desde la firma del consentimiento informado y
durante todo el estudio, hasta el final del seguimiento de la seguridad
(18 semanas después de la última dosis); ver la sección 9.1.15.
12. Capacidad y disposición para cumplimentar cuestionarios en el
domicilio utilizando un dispositivo electrónico en un idioma aprobado.
13. Cualquier sujeto de RI-MTX según la definición en la sección 6.1 del
protocolo o sujeto RI-TNF según la definición en la sección 6.1 del
protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sujetos de < 18 años de edad (< 20 años en Japón) o con una edad
inferior a la mayoría de edad legal en el país del centro del estudio si
esta es más alta, sujetos > 65 años de edad en la República Checa.
2. Haber recibido cualquier compuesto en investigación en el período de
30 días o de 5 semividas (si esto supone más tiempo), anterior a la visita
de selección o estar participando o tener previsto participar en cualquier
otro estudio clínico durante este estudio.
3. Tener antecedentes o padecer actualmente una enfermedad articular
inflamatoria distinta de la AR (p. ej., gota, artritis reactiva, artritis
psoriásica, espondiloartropatía seronegativa o enfermedad de Lyme) u
otro trastorno autoinmune sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico,
enfermedad intestinal inflamatoria, escleroderma, miopatía inflamatoria,
enfermedad mixta del tejido conectivo o cualquier síndrome de
superposición).
4. Tener características sistémicas importantes de AR, p. ej. síndrome
de Felty, vasculitis o fibrosis intersticial de los pulmones.
5. Tener un diagnóstico de fibromialgia primaria que dificultaría una
apropiada evaluación de la actividad de la AR para los fines de este
estudio.
6. Antecedentes de artritis idiopática juvenil o comienzo de la artritis
antes de los 16 años de edad.
7. Necesidad de recibir medicamentos excluidos; ver la sección 7.3.
8. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la visita de
selección (identificada por el laboratorio central):
a) Hemoglobina < 8,5 g/dl.
b) Neutrófilos < 1500/mm3.
c) Recuento de plaquetas < 75 000 células/mm3.
d) ALT o AST > 1,5 x LSN.
e) Bilirrubina (total) > LSN, salvo que se haya determinado la
existencia de la enfermedad de Gilbert mediante pruebas genéticas y se
haya documentado.
9. Antecedentes de hipersensibilidad o alergias a cualquiera de los
componentes de la fórmula (ver el manual del investigador) [13].
10. Tener cualquier enfermedad clínicamente significativa, incluidas las
infecciones que requieran antibióticos, en las cuatro semanas anteriores
a la primera dosis de la medicación del estudio, que pueda influir en el
resultado del estufo.
11. Tener una afección subyacente que predisponga a padecer
infecciones (p. ej., inmunodeficiencia, antecedentes de diabetes mal
controlada, esplenectomía).
12. Indicios de enfermedad respiratoria clínicamente significativa
basada en la revisión de los datos de evaluaciones respiratorias de los
sujetos, incluida radiografía de tórax, pruebas de la función pulmonar
(volumen espiratorio forzado en un segundo [VEF1] y capacidad vital
forzada [CVF] mediante espirometría realizada al inicio). Los sujetos
deben tener una SpO2 ? 94 %, VEF1 o CVF ? 60 % de los valores
previstos en la selección o al inicio y ausencia de enfermedad pulmonar
no controlada. El tratamiento de un sujeto que se ha modificado para
controlar la enfermedad pulmonar en las 24 semanas previas a la
selección se considera excluyente.
13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial cínicamente
significativa (EPI), p. ej., antecedentes de infección pulmonar crónica o
recurrente en la que los macrófagos sean importantes para el
aclaramiento de la infección, p. ej., neumonía por Pneumocystis jiroveci
(NPJ) anteriormente conocida como neumonía por Pneumocystis carinii
(NPC); los pacientes japoneses y coreanos se someterán a pruebas
utilizando la prueba de betaglucanos y los sujetos serán excluidos a
menos que la prueba de betaglucanos sea negativa [54], aspergilosis
broncopulmonar alérgica (ABPA), infecciones por nocardia, infección por
Actinomyces.
14. Presencia o antecedentes de tuberculosis (TB) activa o infección de
TB latente, si no se ha administrado ningún tratamiento contra la TB o si
no se puede documentar la finalización con éxito de un tratamiento
contra la TB apropiado.
15. Prueba QuantiFERON-TB Gold con resultado positivo o indicios de
TB activa o latente en radiografía de tórax, sin la concurrencia del inicio
de una pauta aprobada de tratamiento contra la TB como mínimo 12
meses antes de la visita inicial.
16. Antecedentes conocidos de infección con el virus de la hepatitis B,
el virus de la hepatitis C o el virus de inmunodeficiencia humana o
hallazgos serológicos en la visita de selección que indiquen la existencia
de una infección, activa o latente, de hepatitis B, hepatitis C o VIH.
17. Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
de exacerbaciones graves de la EPOC o de asma con exacerbaciones que
requieran hospitalización (incluidos los tratamientos en urgencias o en
unidades de agudos) en los 12 últimos meses antes de la visita de
selección.
18.Antecedentes de toxicidad pulmonar asociada a MTX.
Ver protocolo para completar lista.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es el cambio medio respecto al inicio en la DAS28-CRP en la semana 12, comparando (superioridad) cada uno de los tres niveles de dosis de namilumab con placebo. Este criterio de valoración se analizará controlado para los estratos combinados (RI-TNF y RI-MTX) y para cada estrato por separado.

VARIABLES SECUNDARIAS ? La proporción de sujetos con una respuesta ACR20/50/70 y ACRn en las semanas 12 y 24
? El cambio con respecto al inicio en la puntuación DAS28-CRP en las semanas 2, 6 y 24
? La proporción de sujetos con una reducción del dolor, esto es, un cambio de ? 40 % respecto al inicio, medido utilizando una escala EVA de 100 mm (instrumento electrónico del centro del estudio) en las semanas 2, 12 y 24.

OBJETIVO PRINCIPAL Establecer de manera preliminar la eficacia e identificar la dosis eficaz óptima de namilumab en la AR evaluando el cambio con respecto al inicio de la actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) en la semana 12 en pacientes con una respuesta insuficiente a metotrexato (RI-MTX) y en pacientes con una respuesta insuficiente a un inhibidor del TNF (RI-TNF).

OBJETIVO SECUNDARIO Investigar:
?La eficacia evaluada por los signos y síntomas (ACR 20/50/70, ACRn) en las semanas 12 y 24.
?La eficacia evaluada por la actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) en las semanas 2, 6 y 24.
?El efecto evaluado como alivio del dolor en las semanas 2, 12 y 24.
?La seguridad y tolerabilidad a lo largo de 88 semanas después del inicio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Por favor ver punt E.5.2 correspondiente a cada criterio de valoración secundaria.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 324.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 06/11/2014. FECHA DICTAMEN 09/02/2016. FECHA INICIO REAL 12/02/2015. FECHA FIN ESPAÑA 07/11/2016. FECHA FIN GLOBAL 16/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Takeda Development Centre Europe Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 61 Aldwych WC2B 4AE London. PERSONA DE CONTACTO Takeda Development Centre Europe Ltd. - Clinical Study Manager. TELÉFONO +34 900 866407. FAX . FINANCIADOR Takeda Development Center Americas, Inc. , Takeda Development Centre Europe Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

CENTRO 4: HOSPITAL QUIRONSALUD INFANTA LUISA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: namilumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Namilumab. CÓDIGO MT203. DETALLE Treatment period: 70 weeks
IMP to be administered subcutaneously at weeks 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22 and every 4 weeks up to week 70. PRINCIPIOS ACTIVOS namilumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: namilumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Namilumab. CÓDIGO MT203. DETALLE Treatment period: 70 weeks
IMP to be administered subcutaneously at weeks 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22 and every 4 weeks up to week 70. PRINCIPIOS ACTIVOS namilumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: namilumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Namilumab. CÓDIGO MT203. DETALLE Treatment period: 70 weeks.
IMP to be administered subcutaneously at weeks 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22 and every 4 weeks up to week 70. PRINCIPIOS ACTIVOS namilumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.