Estudio de fase I/II, abierto y de aumento escalonado de la dosis para investigar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y actividad clínica de GSK525762 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias.

Fecha: 2016-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000445-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico con GSK525762 en pacientes con enfermedades hematológicas malignas.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/II, abierto y de aumento escalonado de la dosis para investigar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y actividad clínica de GSK525762 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias.

INDICACIÓN PÚBLICA enfermedades hematológicas malignas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (linfoma, leucemia o mieloma múltiple).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito.
2. 18 o más años de edad.
3. En la parte 1, los pacientes deberán presentar neoplasias malignas hematológicas recidivantes o resistentes para las que no se disponga de tratamientos habituales o se prevea que dichos tratamientos no obtendrán la remisión.
En la parte 2, los pacientes deberán presentar leucemia mielógena aguda (LMA), mieloma múltiple (MM) o linfoma no hodgkiniano (LNH).
Podrán participar pacientes con LMA (parte 1 parte 2) si padecen enfermedad recidivante o resistente, O tienen ¿65 años de edad y no son candidatos para recibir quimioterapia convencional o la han rechazado.
En la parte 2, la cohorte con LNH incluirá por separado pacientes con linfoma con doble y triple anomalía, de forma que se incluirá como mínimo a 10 pacientes con este subgrupo de enfermedad. Para poder participar en esta subcohorte, la muestra tumoral del paciente debe mostrar reordenamiento o sobrexpresión de MYC y los genes BCL2 o BCL6. La evaluación del estado de doble o triple anomalía se puede realizar mediante pruebas locales adecuadas, y la determinación del diagnóstico de doble o triple anomalía se hará a discreción del investigador y del monitor médico de GSK.
4. Se permitirá la participación de pacientes con antecedente de trasplante de células progenitoras (autotrasplante o alotrasplante) si
-han transcurrido al menos 3 meses desde el momento del trasplante y
-el paciente se ha recuperado de las toxicidades asociadas al trasplante antes de la primera dosis de GSK525762 y
en los pacientes con antecedente de alotrasplante,
-el paciente no ha recibido inmunosupresores sistémicos (entre ellos, ciclosporina, tacrolimús, micofenolato mofetilo o corticosteroides) durante al menos 1 mes antes de la primera dosis de GSK525762. Se permitirán los esteroides tópicos
-no hay signos ni síntomas de enfermedad de injerto contra huésped distintos de afectación de la piel de grado 1
5. Estado funcional ¿1 del ECOG.
6. El paciente debe encontrarse suficientemente estable para esperar que complete la administración durante el periodo de observación de la TLD, según la evaluación del investigador.
7. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino.
8. Las mujeres podrán participar si:
-No están en edad fértil, es decir, mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada o mujeres posmenopáusicas, definidas como las que tienen 12 meses de amenorrea espontánea. Las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuya situación menopáusica suscite dudas deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos definidos en el protocolo en caso de que deseen continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación posmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Con la mayoría de los TSH, transcurrirán al menos dos a cuatro semanas entre la interrupción del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la dosis de TSH. Tras la confirmación de la situación posmenopáusica, podrán reanudar el THS durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.
-Estar en edad fértil y comprometerse a utilizar uno de los métodos anticonceptivos citados en la sección 9.1 durante un período adecuado (según lo determinado por la ficha técnica del producto o el investigador) antes del inicio de la administración para reducir al mínimo suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deberán comprometerse a utilizar estos métodos anticonceptivos hasta al menos 7 meses después de la última dosis de medicación del estudio.
-Resultado negativo en la prueba de embarazo en suero <=7 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
-Las mujeres que estén dando de mamar deberán suspender la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y no deberán dar el pecho durante todo el período de tratamiento y durante 5 semividas de GSK525762 o al menos 28 días (lo que sea más largo) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Los varones deberán comprometerse a usar uno de los métodos anticonceptivos especificados. Este método deberá utilizarse desde el momento de administración de la primera dosis de la medicación del estudio hasta 16 semanas después de la última dosis. Además, los varones cuyas parejas estén o se queden embarazadas mientras reciben la medicación del estudio deberán seguir utilizando preservativos durante 7 días después de suspender dicha medicación.
10.Función adecuada de los órganos y sistemas (en la selección y si procede antes de la primera dosis), tal como se define a continuación.
11. Capacidad de cumplir los requisitos alimentarios y de abstinencia de tabaco y alcohol.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Neoplasia maligna hematológica relacionada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) o trasplante de órgano sólido o antecedente de antígeno de la hepatitis B o positividad del anticuerpo contra la hepatitis C (confirmado mediante análisis de inmunotransferencia recombinante [RIBA], si está disponible, o confirmado mediante el ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C [VHC]).
2. Antecedente o coexistencia de tumor sólido maligno, salvo lo siguiente.
Excepción: Podrán participar pacientes que hayan permanecido sin enfermedad durante 5 años o pacientes con antecedente de cáncer de piel distinto del melanoma resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito. Se podrá incluir a pacientes con segundas neoplasias malignas inactivas o tratadas definitivamente, incluso aunque hayan transcurrido menos de 5 años desde el tratamiento. Consulte con el monitor médico de GSK para comprobar si las segundas neoplasias malignas cumplen los requisitos especificados.
3. Tratamiento antineoplásico actual (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, tratamiento hormonal, cirugía o embolización tumoral).
Nota: Se permite lo siguiente:
Hidroxicarbamida para enfermedad proliferativa
Corticosteroides
Se permitirá el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos a discreción del investigador de conformidad con las directrices publicadas.
Nota: NO se permite lo siguiente:
Antineoplásico en investigación en las 2 semanas (o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de GSK525762.
Intervención de cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en las 4 semanas previas a la administración de GSK525762.
Pautas de quimioterapia con toxicidad diferida en las 4 semanas anteriores. Pautas de quimioterapia administradas de manera continua o con una periodicidad semanal, con una capacidad limitada de toxicidad diferida en las 2 semanas anteriores.
Nitrosourea o mitomicina C en las 6 semanas anteriores.
4. Signos de infección grave no controlada.
5. Uso de anticoagulantes en concentraciones terapéuticas en los 7 días anteriores a la primera dosis de GSK525762. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profiláctica). Además, hay que vigilar el INR de conformidad con la práctica del centro, según proceda.
6. Uso actual de un medicamento prohibido o necesidad de cualquiera de estos fármacos durante el tratamiento con los productos en investigación. Esto comprende los fármacos excluyentes con relación conocida o presunta con prolongación del intervalo QT. Además, no se debe inscribir a ningún paciente que previsiblemente necesite un fármaco que prolongue el intervalo QT durante el ensayo.
7. Signos de enfermedades sistémicas intensas o no controladas. Cualquier enfermedad preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Enfermedad sintomática o no tratada del SNC.
- Se podrá incluir a pacientes con antecedentes de enfermedad en el SNC (leucemia, linfoma o mieloma) si han recibido anteriormente un tratamiento adecuado y se ha documentado la remisión en el SNC.
- Se excluirá del estudio a los pacientes con linfoma primario en el SNC.
9. Anomalías cardíacas, demostradas por cualquiera de lo siguiente:
- Antecedentes o presencia de arritmias o hipertensión no controladas clínicamente importantes.
- Alteraciones de la conducción o arritmias clínicamente importantes, pacientes con bloqueo de rama.
- Presencia de marcapasos cardiaco.
- Antecedentes o presencia de insuficiencia cardiaca congestiva de clase ¿ II según la clasificación de la NYHA.
- Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina de pecho inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses.
10. Cualquiera de las siguientes evaluaciones o datos ECG, a saber:
-Intervalo QTcF basal ¿ 450 ms.
-El cardiólogo del centro debe revisar las evaluaciones ECG clínicamente significativas antes de la incorporación al estudio.
11. GSK525762 es una molécula de la clase de las benzodiazepinas. Cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía grave conocida a GSK525762 o reacción idiosincrásica a fármacos relacionados químicamente con el medicamento en investigación.
12. Signos de hemoptisis en los 7 días anteriores.
13. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal importante en los últimos 3 meses o cualquier signo de hemorragia gastrointestinal activa.
14. Presencia de una enfermedad digestiva que afecte significativamente a la absorción del compuesto.

VARIABLES PRINCIPALES PARTE 1
Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), toxicidad limitadora de la dosis (TLD), reducciones o retrasos de la dosis, retiradas por toxicidades y alteraciones en las evaluaciones de la seguridad (p. ej., parámetros analíticos, constantes vitales y parámetros cardiacos).

PARTE 2
En la LMA: Tasa de respuestas objetivas (porcentaje de pacientes que consigan una respuesta completa (RC), una respuesta parcial (RP), una RCp (igual que la RC pero con un recuento de plaquetas < 100 x 109/l) o un estado sin leucemia morfológica) conforme a los criterios de respuesta.
En el MM: Tasa de respuestas objetivas (definida como el porcentaje de pacientes que consigan una RC, una respuesta parcial muy buena [RPMB] o una RP) conforme a los criterios de respuesta.
En el LNH: Tasa de respuestas objetivas (definida como el porcentaje de pacientes que consigan una RC o una RP) conforme a los criterios de respuesta.

VARIABLES SECUNDARIAS PARTE 1
Parámetros FC de GSK525762 tras la administración de dosis únicas y múltiples de GSK525762, a saber, área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), concentración mínima observada (Cmín), concentración previa a la dosis (valle) al final del intervalo de administración (C¿), concentración máxima observada (Cmáx), tiempo hasta la concentración máxima (tmáx), semivida terminal aparente (t1/2) (o t1/2, eff), invarianza en el tiempo y cociente de acumulación.

Variaciones de la duración del intervalo QT cardiaco corregida por la frecuencia cardiaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) y otros parámetros de la seguridad en relación con los marcadores de la exposición a GSK525762 (dosis, concentración, Cmáx y AUC tras la administración de dosis únicas y múltiples de GSK525762)

Variación relacionada con la dosis de marcadores moleculares (p. ej., transcripción génica o expresión de proteínas reguladas por las proteínas BRD) en muestras de tejido tumoral y sangre periférica.

Determinar la tasa de respuestas globales (TRG) según las evaluaciones específicas de la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma no hodgkiniano.

PARTE 2
Parámetros FC poblacionales de GSK525762, como la depuración aparente tras la administración oral (CL/F) y el volumen de distribución (V/F), y covariables relevantes que puedan influir en la exposición (p. ej., edad, peso o covariables asociadas a la enfermedad).

Relación FC/FD entre los marcadores de la exposición a GSK525762 y los parámetros de seguridad y eficacia.

AA, AAG, reducciones o retrasos de la dosis, retiradas por toxicidades y alteraciones en las evaluaciones de la seguridad (p. ej., parámetros analíticos, constantes vitales y parámetros cardiacos) con la DRP2.

Variación relacionada con la dosis de marcadores moleculares (p. ej., transcripción génica o expresión de proteínas reguladas por las proteínas BRD) en muestras de tejido tumoral y sangre periférica.

Supervivencia global (SG, tiempo transcurrido desde la fecha del inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa).

OBJETIVO PRINCIPAL PARTE 1
Determinar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada (DMT) tras pautas posológicas una vez al día (1 v/d) y dos veces al día (2 v/d), estableciendo la dosis recomendada para la fase 2 (DRP2) de GSK525762 en adultos con leucemia aguda (LMA), mieloma múltiple (MM) o linfoma no hodgkiniano (LNH).

PARTE 2
- Evaluar la eficacia clínica después del tratamiento con GSK525762 en la leucemia mielógena aguda (LMA).
- Evaluar la eficacia clínica después del tratamiento con GSK525762 en el mieloma múltiple (MM)
- Evaluar la eficacia clínica después del tratamiento con GSK525762 en el linfoma no hodgkiniano (LNH).

OBJETIVO SECUNDARIO PARTE 1
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de GSK525762 tras dosis únicas y múltiples con pautas de administración una vez al día y dos veces al día.
- Examinar la relación entre la exposición a GSK525762 y los parámetros cardíacos y otros parámetros de la seguridad tras la administración una vez al día y dos veces al día.
- Examinar la relación entre la exposición a GSK525762 y la respuesta farmacodinámica (FD) tras la administración una vez al día y dos veces al día.
- Examinar la relación entre la dosis y la exposición a GSK525762 y la actividad clínica de este medicamento.
PARTE 2
- Caracterizar la FC de GSK525762 en 3 cohortes de pacientes con LMA, MM o LNH tras la administración de dosis múltiples.
- Examinar la relación entre la respuesta a la exposición (es decir, FC/FD) a GSK525762 y los parámetros de seguridad y eficacia en 3 cohortes específicas de pacientes con LMA, MM o LNH.
Ver también el Apartado 2 del Protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN PARTE 1
La toxicidad limitante de la dosis se evaluará durante las 3 primeras semanas de tratamiento, aunque tanto los parámetros de la seguridad y acontecimientos adversos seran seguidos hasta que el paciente abandone el estudio.

PART 2
La tasa de respuestas globales se evaluarán hasta que el paciente tenga progresión de la enfermedad o finalice e estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN PARTE 1
Los criterios secundarios de valoración así como la farmacocinética se evaluarán durante las 3 primeras semanas, en la semana 7 y cada 6 semanas para los pacientes que permanezcan en el estudio durante más de 12 semanas.

PARTE 2
Los criterios secundarios de valoración se evaluarán durante las 3 primeras semanas y posteriormente, en la Semana 4, Semana 7 y Semana 10. Los pacientes seran evaluados 3 semanas después de la semana 10 y cada 6 semanas a partir de entonces.

Tanto en la Parte 1 como en la Parte 2, lo pacientes recibirán el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o un acontecimiento adverso inaceptable.

JUSTIFICACION Este estudio está diseñado para pacientes con distintos tipos de cáncer hematológico (Leucemia Mieloide Aguda, Mieloma Múltiple y Linfoma no Hodgkin), que sea resistente y recurrente al tratamiento. Se administrará el tratamiento oral en investigación GSK525762 para ver si es seguro, eficaz, y comprobar cuánta cantidad de él está presente en el organismo. Tiene 2 partes: una que buscará la dosis más adecuada para el tratamiento y otra en la que se verá si la dosis encontrada en la primera parte es efectiva. Los pacientes podrán continuar con el tratamiento del estudio hasta que su enfermedad progrese de nuevo, tengan una toxicidad inaceptable o decidan no continuar el estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2016. FECHA DICTAMEN 06/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 05/09/2016. FECHA FIN ESPAÑA 28/04/2020. FECHA FIN GLOBAL 30/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 27/11/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (MADRID). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 34 902202700. FAX 34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GSK525762

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GSK525762. CÓDIGO GSK525762 - Amorphous Free Base. DETALLE Los pacientes recibirán el tratamiento del estudio hasta progresión de la enfermedad, muerte, acontecimiento adverso inaceptable, retirada del consentimiento u otra razón. PRINCIPIOS ACTIVOS GSK525762. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: GSK525762

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GSK525762. CÓDIGO GSK525762 - Besylate. DETALLE Los pacientes recibirán el tratamiento del estudio hasta progresión de la enfermedad, muerte, acontecimiento adverso inaceptable, retirada del consentimiento u otra razón. PRINCIPIOS ACTIVOS GSK525762. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.