Estudio clínico aleatorio, en grupos paralelos, en abierto, de fase II para la evaluación de los efectos inmunológicos de tres regímenes de vacunas GX301 en pacientes con tumores de próstata resistentes a la castración química, que han logrado respuesta o estabilidad de la enfermedad mediante la primera línea de tratamiento con quimioterapia.

Fecha: 2016-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-000095-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico aleatorio, en grupos paralelos, en abierto, de fase II para la evaluación de los efectos inmunológicos de tres regímenes de vacunas GX301 en pacientes con tumores de próstata resistentes a la castración química, que han logrado respuesta o estabilidad de la enfermedad mediante la primera línea de tratamiento con quimioterapia.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico aleatorio, en grupos paralelos, en abierto, de fase II para la evaluación de los efectos inmunológicos de tres regímenes de vacunas GX301 en pacientes con tumores de próstata resistentes a la castración química, que han logrado respuesta o estabilidad de la enfermedad mediante la primera línea de tratamiento con quimioterapia.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma de próstata resistente a la castración (pacientes que han obtenido respuesta o la estabilidad de la enfermedad con quimioterapia de primera línea con docetaxel).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de próstata resistente a la castración (pacientes que han obtenido respuesta o la estabilidad de la enfermedad con quimioterapia de primera línea con docetaxel).

CRITERIOS INCLUSIÓN Historia clínica de los pacientes
Los pacientes elegibles tendrán un historial una documentación anamnésica de lo siguiente:
- Diagnóstico de carcinoma de próstata confirmado histológicamente, con disponibilidad de una puntuación de Gleason.
- Diagnóstico de carcinoma de próstata en progresión, resistente a la castración (Castration-Resistant Prostate Cancer, CPRC), que conlleva a iniciar la administración de una quimioterapia de primera línea con docetaxel.

El CRPC se define como una progresión del PSA y/o de las lesiones óseas, o de los tejidos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que se hayan presentado durante el tratamiento con: un agonista de la LHRH en combinación de primera línea con un antiandrógeno (máximo bloque androgénico); o un antiandrógeno añadido al tratamiento inicial con un agonista de la LHRH después del fracaso de este; o un agonista de la LHRH que sustituye o se añade al tratamiento inicial con antiandrógeno después del fracaso de este último.

La progresión debe observarse: en todos los casos, en presencia de niveles de castración de la testosterona (¿50 ng/dL o 1,7 nmol/L); en pacientes en tratamiento con antiandrógeno, después de 6 o más semanas desde la interrupción del mismo.

- La exposición terapéutica prequimioterapia al acetato de abiraterona y prednisona no impide la elegibilidad, siempre que el tratamiento con abiraterona y prednisona se haya interrumpido antes del inicio del tratamiento con docetaxel.
- Finalización de la quimioterapia con una dosis acumulativa suministrada de docetaxel de entre 300 y 825 mg/m2.

Estado actual del paciente:
- Edad ¿ 18 años.
- Capacidad para comprender información destinada al paciente relacionada con el estudio y firmar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
- Estado sintomático o asintomático (en cuanto a los síntomas relacionados con el tumor).
- Valoración funcional de ECOG de 0 o 1.
- Esperanza de vida de al menos 6 meses.
- Ha transcurrido un intervalo ¿ 4 semanas desde la última administración de docetaxel.
- Respuesta o estabilidad de la enfermedad documentada con quimioterapia con docetaxel, sin síntomas relativos al tumor que indiquen una progresión clínica de la enfermedad.

La respuesta se define como resultados de PSA postquimioterapia y resultados de diagnóstico por imagen que se consideren satisfactorios en relación con los criterios siguientes:
a) Reducción del PSA ¿50% confirmada en dos mediciones consecutivas obtenidas aproximadamente con 4 semanas de diferencia;
b) Ausencia de nuevas lesiones óseas en la gammagrafía ósea;
c) Un estado de lesiones de los tejidos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que cumpla los criterios RECIST para respuesta completa o respuesta parcial.
La condición a) se debe cumplir en todos los casos. Además, también se deben cumplir las condiciones b) y c) en aquellos pacientes que tienen lesiones óseas y/o de los tejidos blandos en la documentación previa a la quimioterapia.
Se considera que los pacientes que no cumplen la definición de la respuesta anterior tienen una enfermedad estable si los hallazgos postquimioterapia frente a los hallazgos prequimioterapia muestran lo siguiente:
a) El PSA se redujo en <50% o no presenta cambios; o se produce un aumento del PSA <25% y <2 ng/mL en valor absoluto; no hay necesidad de una segunda determinación de confirmación;
b) Ausencia de nuevas lesiones óseas en la gammagrafía ósea;
c) Lesiones de los tejidos blandos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que cumplan los criterios RECIST para una enfermedad estable [47].
La aplicabilidad de las condiciones a), b) y c) es la misma que se ha indicado anteriormente.
- Nivel de testosterona de castración química actual (=<50 ng/dL o 1,7 nmol/L) posterior al tratamiento con agonistas o antagonistas de la GnRH actual u orquiectomía anterior.
- Interrupción del tratamiento con antiandrógenos si se ha llevado a cabo al menos cuatro semanas antes de la aleatorización.
- Valores de hematología y bioquímica (laboratorio central) que cumplan los siguientes parámetros:
- Recuento de leucocitos total >= 3,0x10^9/L (para garantizar un número suficiente de linfocitos para las pruebas inmunológicas)
- Plaquetas >= 100x10^9/L
- Bilirrubina sérica =< 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
- Fosfatasa alcalina =< 3,0 veces el límite superior normal de LSN
- AST y ALT =< 2,5 veces el límite superior normal de LSN
- Creatinina =< 1,5 mg/dL (133 mmol/L).
- Recuperación satisfactoria de todas las toxicidades agudas de la quimioterapia previa (excepto alopecia, neuropatía periférica de grado 2 y alteraciones ungulares).
- Confirmación del laboratorio de inmunología de que la muestra de sangre proporcionada para pruebas inmunológicas de referencia es técnicamente adecuada.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Intolerancia conocida al Montanide o imiquimod. Los adyuvantes del Montanide se encuentran como ingredientes de vacunas humanas experimentales. Imiquimod es el ingrediente activo de Aldara, un fármaco de uso tópico.
- Presencia conocida de enfermedad metastásica cerebral o compresión de la médula espinal.
- Radioterapia realizada en las últimas 4 semanas.
- Presencia concomitante de otra neoplasia primaria, excepto para el cáncer de piel no melanomatoso, a menos que se haya diagnosticado y tratado con éxito hace >= 5 años sin evidencia de recidiva posterior.
- Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
- Enfermedades o complicaciones cardiovasculares que, en opinión del investigador, compromete el pronóstico a 6 meses o que evita que el paciente siga los procedimientos del estudio, incluyendo un historial reciente de ictus cerebral o infarto de miocardio, o la presencia de insuficiencia cardíaca clasificada por el NYHA como de clase III-IV o arritmia grave.
- Infección grave no controlada (NCI, CTCAE grado 3-4).
- Presencia conocida de enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante).
- Presencia conocida de inmunodeficiencia adquirida, hereditaria o congénita (por ejemplo, inmunodeficiencias celulares, hipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia).
- Infección por VIH.
- Necesidad actual de tratamiento con fármacos inmunosupresores, incluyendo corticosteroides sistémicos. Los pacientes anteriormente expuestos son elegibles después de un período de lavado >= 4 semanas antes de la aleatorización.
- Necesidad actual del tratamiento con denosumab. (Los pacientes en tratamiento con bifosfonatos son elegibles para participar en el estudio).
- Enfermedades de la piel que pueden interferir con la evaluación de la tolerancia local de las inyecciones de GX301.
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con los resultados del estudio.
- Imposibilidad de acceder regularmente a las instalaciones del centro por razones logísticas o de otro tipo.
- La participación en cualquier estudio de un fármaco o dispositivo médico intervencionista en los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes que lograron respuesta inmunológica. Se llevará a cabo una batería de tres pruebas inmunológicas en muestras de sangre tomadas al inicio del estudio y en los días 90 y 180 (o en el momento del alta del ensayo si es antes del Día 180). Todas las pruebas se realizarán en el laboratorio central de inmunología. Los técnicos de laboratorio no estarán al tanto del régimen de GX301 asignado a cada paciente.

Las pruebas inmunológicas serán las siguientes: ensayo Elispot; tinción intracelular y citometría de flujo (para los linfocitos T CD4+ y CD8+); análisis de citotoxicidad.

El resultado inmunológico de cada paciente se representará mediante una matriz de 6 respuestas, incluidas las respuestas positivas, ausentes al inicio del estudio o superiores a dos veces el valor al inicio del estudio, obtenidas en las tres pruebas en los Días 90 y 180. El resultado se obtendrá mediante la suma de las respuestas positivas en la matriz (rango de puntuación: 0 a 6).

Los pacientes se clasificarán como respondedores inmunológicos si alcanzaron una puntuación >= 3. Los pacientes evaluables serán aquellos en los que se han mostrado >= 3 respuestas positivas o >= 4 respuestas negativas.

VARIABLES SECUNDARIAS - Evaluación en el tiempo del PSA (laboratorio central).
- Máxima variación del PSA desde el inicio del estudio, con respecto a los datos basales, que ocurre en cualquier momento durante el período de observación.
- Variaciones con respecto a los datos basales de los síntomas relacionados con el tumor, de la escala de valoración FACT-P y del consumo de analgésicos.
- Tiempo transcurrido entre la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión).
- Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte del paciente (supervivencia global), tal y como se desprende de los datos del estudio y del seguimiento.
La progresión de la enfermedad se diagnosticará en la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos:
- Aumento de los valores de PSA, tal y como se define en la sección 7.5 del protocolo.
- Progresión de las lesiones óseas: aparición de dos o más lesiones nuevas en una gammagrafía ósea o en una TC de tórax-abdomen-pelvis, o en una resonancia magnética, que no estaban presentes al inicio del estudio y que se confirmaron mediante una prueba de diagnóstico por imagen repetida realizada 6 o más semanas después.
- Progresión en lesiones viscerales o linfáticas. Esto se define de acuerdo con los criterios de progresión RECIST (versión 1.1), con el requisito adicional de que la progresión en la primera evaluación debe ser confirmada por una segunda prueba de diagnóstico por imagen 6 o más semanas después.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar los tres regímenes diferentes de administración de GX301 en pacientes con carcinoma de próstata resistente a la castración que hayan alcanzado respuesta o la estabilidad de la enfermedad con docetaxel de primera línea, para los resultados coprimarios siguientes:
? Eficacia en la inducción de respuestas inmunológicas específicas a la vacunación durante un período de 6 meses a partir de la aleatorización;
? Seguridad y tolerabilidad del tratamiento durante el mismo intervalo de tiempo.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Comparar los tres regímenes de administración de GX301 para los siguientes resultados secundarios:
- Desarrollo en el tiempo del PSA sérico;
- Supervivencia libre de progresión (juzgada a los 18 meses a partir de la aleatorización);
- Supervivencia general (juzgada a los 24 meses);
- Seguridad y tolerabilidad del tratamiento más allá de 6 meses a partir de la aleatorización.
? Valorar si la consecución de respuesta inmunológica, con independencia del régimen de GX301 asignado, se relaciona con la supervivencia libre de progresión y/o con la supervivencia general.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 26 / Día 180.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A partir de la semana 104 / Día 720.

JUSTIFICACION Siguiendo las evidencias recogidas en el Estudio completado de Fase I, en el Ensayo Fase II propuesto ahora las siguientes dos cuestiones fundamentales deben ser abordadas en la siguiente etapa del desarrollo de GX301:
- Confirmar y ampliar las observaciones de la fase I en un estadío más temprano de la enfermedad. De hecho, la competencia inmune de los pacientes de la fase I puede haber sido obstaculizada por una fase de la enfermedad extremadamente avanzada y por la exposición previa a múltiples opciones de tratamiento
- Identificar el régimen de GX301 óptimo para su adopción en futuros ensayos clínicos pivotales. Observaciones recientes sugieren que incrementos repetidos pueden agotar el componente inmunológico constituido por los linfocitos T de memoria central, que continuamente repueblan el compartimento de células de memoria específicas de las vacunas. De ahí que, posiblemente, un calendario de vacunación demasiado intenso podría conllevar a la pérdida de respuestas inmunes tardías y a una menor eficacia de la vacuna.
Por lo tanto, es importante comparar las respuestas inmunitarias alcanzables con el régimen probado inicialmente de GX301 con las inducidas por un menor número de administraciones, y hacerlo en una población con cáncer de próstata en un estado potencialmente mejor de inmunocompetencia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 07/03/2016. FECHA DICTAMEN 08/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 30/11/2014. FECHA INICIO REAL 09/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/01/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Laboratoires Leurquin Mediolanum S.A.S. DOMICILIO PROMOTOR 68-88 rue Ampère F-93330 Neuilly sur Marne. PERSONA DE CONTACTO CROMSOURCE S.L. - David Pascual. TELÉFONO +34 91 6750933. FAX +34 91 6781387. FINANCIADOR Laboratoires Leurquin Mediolanum S.A.S. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 16/09/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 15/06/2016.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/05/2016.

CENTRO 4: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2016.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 15/06/2016.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GX301. CÓDIGO GX301. DETALLE 63 days. PRINCIPIOS ACTIVOS IMIQUIMOD , Montanide ISA 51 VG , not applicable , not applicable , not applicable , not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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