Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101 en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003582-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101
en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101 en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tumores portadores de genes de fusión.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con un gen de fusión NTRK1, NTRK 2 o NTRK3, identificado mediante ensayos moleculares como los realizados habitualmente en laboratorios certificados conforme las CLIA u otros laboratorios con certificación similar. Los pacientes que presentan la fusión del gen NTRK identificado en un laboratorio para el que el Promotor no pueda confirmar la certificación del laboratorio en el momento del consentimiento se incluirán en la cohorte 9.
2.Los pacientes deben haber recibido tratamiento de referencia previo apropiado para su tipo tumoral y estadio de la enfermedad o, según la opinión del investigador, sería improbable que tolerasen u obtuviesen un efecto beneficioso clínicamente significativo del tratamiento de referencia correspondiente.
3.Los pacientes deben presentar como mínimo una lesión mensurable según la definición de los criterios RECIST v1.1 (Eisenhauer, Therasse y cols., 2009). Los pacientes con tumores sólidos sin enfermedad mensurable según los criterios RECIST (p. ej., enfermedad evaluable únicamente) serán elegibles para su inclusión en la cohorte 8, con independencia del tipo de tumor. Los pacientes de la cohorte 7 (tumores primarios del SNC) deben cumplir los criterios siguientes:
a.Haber recibido tratamiento previo, incluida radioterapia, quimioterapia o ambas, habiéndose completado la radioterapia > 12 semanas antes del día 1 del ciclo 1 (D1C1) del tratamiento, si se había recomendado o era lo apropiado para ese tipo de tumor del SNC.
b.Presentar ¿ 1 localización de enfermedad mensurable bidimensionalmente (confirmada mediante resonancia magnética nuclear [RMN] y evaluable mediante los criterios RANO), siendo el tamaño de al menos una de las lesiones mensurables ¿ 1 cm en cada dimensión y visible en más de un corte.
c.Estudio de imagen realizado en los 28 días previos a la inclusión. Si el paciente estaba recibiendo tratamiento con corticosteriores, la dosis debe de ser estable durante un mínimo de 5 días inmediatamente antes y durante el estudio de imagen.
4.Tener al menos 12 años.
5.Estado funcional: Puntuación ¿ 3 en el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (edad ¿ 16 años) o Puntuación del estado funcional de Lansky (LPS)¿ 40 % (edad ¿ 16 años). Si se incluyen pacientes con tumor primario del SNC se evaluarán mediante RANO, Puntuación del estado funcional del Karnofsky (KPS) (edad ¿ 16 años) o LPS (edad ¿ 16 años) de ¿50 % (consúltese el Anexo B).
6.Tejido tumoral de archivo. Si se sabe que no se dispone de tejido tumoral de archivo, deberá tratar de hacerse una biopsia del tumor durante el estudio si es seguro realizarla.
7.Función orgánica aceptable, definida por los siguientes criterios:
a.Concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa (ASAT) y alanina-aminotransferasa (ALAT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ASAT y ALAT < 5 veces el LSN en el caso de que existan alteraciones de la función hepática como consecuencia de una neoplasia maligna subyacente.
b.Bilirrubina total < 2,5 × LSN, salvo en caso de obstrucción biliar. Los pacientes con antecedentes de enfermedad de Gilbert y una elevación aislada de los niveles de bilirrubina indirecta son aptos para participar en el estudio.
c.Creatinina sérica < 2,0 veces el LSN O una filtración glomerular estimada ¿ 30 ml/minuto según la fórmula de Cockroft-Gault:
(140 ¿ edad) peso corporal (kg) × 0,85 (en mujeres)
creatinina sérica (mg/dl) × 72
con un resultado aceptable para la inclusión.
O para pacientes pediátricos
Tasa de filtración glomerular estimada ¿ 30 ml/minuto/1,73 m2 en función de la práctica institucional local para su determinación O una creatinina sérica igual o inferior a la correspondiente en función de la edad/sexo conforme se expone a continuación con un resultado aceptable para la inclusión.
8.Capacidad para cumplir (o, en el caso de tutores, para garantizar el cumplimiento) con el tratamiento ambulatorio, la monitorización analítica y las visitas clínicas obligatorias mientras dure la participación en el estudio.
9.Disposición de los varones y las mujeres que pueden quedarse embarazadas para utilizar métodos anticonceptivos eficaces dobles, definidos como uno usado por el paciente y otro por su pareja,.durante la administración del tratamiento y los 3 meses posteriores a que se complete el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Haber recibido un fármaco en investigación o tratamiento antineoplásico en las 2 semanas anteriores al inicio previsto del tratamiento con larotrectinib (LOXO-101) o 5 semividas, el periodo que sea más corto, y sin haberse recuperado de las toxicidades clínicamente significativas de ese tratamiento.
2.Progresión previa mientras recibía inhibidores de la actividad tirosina-cinasa dirigidos a TRK, aprobados o en investigación. Son elegibles los pacientes que hayan recibido tratamiento durante menos de 28 días y que lo suspendieran por intolerancia o toxicidad.
3.Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Atención: Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas serán elegibles para participar en el estudio.) Los pacientes con tumores primarios del SNC podrán participar en el estudio.
4.Neoplasia maligna simultánea no controlada que limitaría la evaluación de la eficacia de larotrectinib (LOXO-101). Las enfermedades permitidas pueden incluir, entre otras, cáncer in situ de cuello uterino, mama o piel; cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata en estadio no avanzado; y cáncer cutáneo basocelular o espinocelular.
5.Infección bacteriana, vírica o fúngica sistémica activa no controlada, enfermedad cardiovascular inestable u otra enfermedad sistémica que limitaría el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
La enfermedad cardiovascular inestable se define como:
a.Hipertensión no controlada persistente definida como presión arterial (PA) sistólica > 150 mmHg o PA diastólica > 100 mm Hg (o ambas) a pesar de tratamiento antihipertensor.
En pacientes menores de edad, con hipertensión persistente no controlada, definida como tensión arterial en el percentil 95 o superior a pesar del tratamiento antihipertensor.
b.Infarto de miocardio en los 3 meses previos al screening
c.Ictus en los 3 meses previos al screening
6. Imposibilidad de interrumpir el tratamiento con un inhibidor o un inductor potente de la isoenzima CYP3A4 (véase el Anexo B) antes del inicio del tratamiento.
7. Embarazo o lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ RC o RP confirmadas como mejor respuesta global, determinada mediante un comité independiente de revisión radiológica que usará los criterios RECIST v1.1 o RANO, según el tipo de tumor. La RC o la RP confirmadas se definirán con la repetición de la determinación, a las 28 semanas como muy pronto de haberse cumplido los criterios de respuesta por primera vez.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ RC o RP confirmadas como mejor respuesta global, determinada mediante el investigador responsable del tratamiento que usará los criterios RECIST v1.1 o RANO, según el tipo de tumor.
¿ DR: determinada en los pacientes con RC o RP confirmada como mejor respuesta global por 1) un comité independiente de revisión radiológica y 2) el investigador responsable del tratamiento; la DR se define como el número de meses desde el inicio de la RC o de la RP (la que se registre en primer lugar) y su posterior confirmación hasta que se documente la primera fecha de recidiva o progresión de la enfermedad o el fallecimiento.

? TBC: mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable durante
16 semanas o más después del inicio del tratamiento con Larotrectinib (LOXO-101).
? SSP: número de meses desde el inicio del tratamiento con Larotrectinib (LOXO-101)
hasta que se produzca progresión de la enfermedad o muerte por
cualquier causa (lo que ocurra primero).
? SG: número de meses desde el inicio del tratamiento con Larotrectinib (LOXO-101)
hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
? Comparación de la SSP después del inicio de la administración de
Larotrectinib (LOXO-101) con la observada después de la línea de tratamiento
inmediatamente anterior a Larotrectinib (LOXO-101) en pacientes que hayan recibido
tratamiento previo.
? Incidencia, intensidad y duración de los AA, incluidos todos ellos, los
graves y los considerados relacionados con el tratamiento.
? Variaciones respecto al periodo basal en los valores analíticos de
seguridad y en las constantes vitales.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa de respuesta global (TRG) determinada por un comité independiente de revisión radiológica y medida mediante el
porcentaje de pacientes con mejor respuesta global confirmada de
respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de
evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST v1.1) o los criterios de
evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in
Neuro-Oncology, RANO), según el caso, después del tratamiento con
LOXO-101 en pacientes de 12 años en adelante con cáncer avanzado que fueran portadores de un
gen de fusión con NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (colectivamente denominados
genes de fusión NTRK) para cada cohorte de tipo tumoral específico.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la TRG usando los criterios RECIST 1.1 o RANO.
Evaluar la duración de la respuesta (DR) en pacientes con RC o RP
como mejor respuesta global.
?Estimar el porcentaje de pacientes con cualquier tipo de regresión del
tumor como mejor respuesta.
?Evaluar la duración de la supervivencia sin progresión (SSP) después
del inicio de la administración de Larotrectinib.
?Evaluar la duración de la supervivencia global (SG) después del inicio
de la administración de Larotrectinib.
?Evaluar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de Larotrectinib.
?Comparar la duración de la SSP después del inicio de la administración de Larotrectinib con la observada después de la línea de tratamiento inmediatamente anterior a Larotrectinib ...
?Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC) basada en el porcentaje de pacientes que tuvieron como mejor respuesta global RC, RP o
enfermedad estable durante 16 semanas.
?Evaluar la concordancia del perfil molecular previo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión o aparicion de toxicidad o la muerte.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio de fase II, multicéntrico y abierto, de pacientes con cáncer avanzado portadores de un gen de fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3. A los pacientes portadores de un gen de fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 se les identificará mediante ensayos moleculares como los realizados habitualmente por laboratorios certificados según las enmiendas federales estadounidenses para la mejora de los laboratorios clínicos, Clinical Laboratory Improvement Amendments, de 1988 (CLIA) u otros laboratorios con certificación similar.

El estudio consistirá en un periodo de screening, un periodo de tratamiento, una visita de seguimiento de la seguridad y evaluaciones de seguimiento a largo plazo. Durante el seguimiento a largo plazo se evaluarán la seguridad de forma continua, la supervivencia y los tratamientos antineoplásicos posteriores.

LOXO-101 se administrará en cápsulas orales en una dosis de 100 mg 2 v/d. Cada ciclo consistirá en 28 días de administración ininterrumpida. Los aplazamientos de la administración y las modificaciones de la dosis se tratarán según lo indicado en el apartado 6.2.2. Un ciclo se definirá como 28 días. A los pacientes se les realizará una evaluación radiográfica de la enfermedad al final de cada ciclo par entre los ciclos (C) 1 y
12 y, a partir de ese momento, cada 3 ciclos. A los pacientes con cáncer primario que afecte al sistema nervioso central (SNC) se les realizará una evaluación radiográfica de la enfermedad al final de cada ciclo entre los ciclos 1 y 4, en ciclos alternos entre los ciclos 5 y 12 y, a partir de ese momento, cada 3 ciclos. Los pacientes continuarán recibiendo LOXO-101 hasta que presenten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable,
hasta que retiren su consentimiento o hasta su fallecimiento.

El estudio incluirá 8 cohortes de pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK, incluidos cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, sarcoma, cáncer colorrectal, cáncer de glándulas salivales, cáncer biliar y tumor primario en el SNC, así como una cohorte en la que se incluirán pacientes que no presentarán las histologías enumeradas. Los pacientes deben presentar enfermedad mensurable según los criterios RECIST o RANO para poder ser incluidos en las cohortes 1-7. Los pacientes que no tengan enfermedad mensurable pero sí evaluable, por ejemplo mediante PET, podrán participar en la cohorte 7 y se les seguirá evaluando con la misma modalidad hasta la progresión de la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 151.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 05/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2016. FECHA INICIO REAL 29/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer Consumer Care AG. DOMICILIO PROMOTOR Peter Merian_Strasse 84 4052 Basel. PERSONA DE CONTACTO Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO +34 91 8534105. FAX +34 900 981853. FINANCIADOR Bayer Consumer Care AG. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/06/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO CIOCC. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 28/11/2016.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/05/2016. FECHA ACTIVACIÓN 03/11/2016.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LOXO-101. CÓDIGO LOXO-101. DETALLE Until disease progression, unacceptable toxicity, subject withdrawal of consent or death. PRINCIPIOS ACTIVOS LOXO-101. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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