Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101 en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003582-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101
en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio basket de fase II del inhibidor oral de la actividad TRK LOXO-101
en pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tumores portadores de genes de fusión.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con un gen de
fusión NTRK3, identificado mediante ensayos moleculares como los
realizados habitualmente en laboratorios certificados conforme las CLIA
u otros laboratorios con certificación similar.
2. Los pacientes deben haber recibido tratamiento de referencia previo
apropiado para su tipo tumoral y estadio de la enfermedad o, según la
opinión del investigador, sería improbable que tolerasen u obtuviesen un
efecto clínico beneficioso del tratamiento de referencia correspondiente.
3. Los pacientes deben presentar como mínimo una lesión mensurable
según la definición de los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer, 2009). Los
pacientes sin enfermedad mensurable según los criterios RECIST (p. ej.,
enfermedad evaluable únicamente) serán elegibles para su inclusión en
la cohorte 8, con independencia del tipo de tumor. Los pacientes de la
cohorte 7 (tumores primarios del SNC) deben cumplir los criterios
siguientes:
a. Haber recibido tratamiento previo, incluida radioterapia,
quimioterapia o ambas, habiéndose completado la radioterapia > 12
semanas antes del D1C1 del tratamiento, según se recomiende o sea
adecuado para ese tipo de tumor del SNC.
b. Presentar ? 1 localización de enfermedad mensurable
bidimensionalmente (confirmada mediante resonancia magnética
nuclear [RMN] y evaluable mediante los criterios RANO), siendo el
tamaño de al menos una de las lesiones mensurables ? 1 cm en cada
dimensión y visible en más de un corte.
c. Estudio de imagen realizado en los 28 días previos a la inclusión
mientras el paciente estaba recibiendo una dosis estable de
corticosteroides durante un mínimo de 5 días inmediatamente antes y
durante el estudio de imagen.
4. Tener al menos 18 años.
5. Puntuación ? 2 en el estado funcional del Eastern Cooperative
Oncology Group (véase el Anexo A).
6. Tejido tumoral de archivo. Si se sabe que no se dispone de tejido
tumoral de archivo, deberá tratar de hacerse una biopsia del tumor
durante el estudio si es seguro realizarla.
7. Función orgánica aceptable, definida por los siguientes criterios:
a. Concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa (ASAT) y
alanina-aminotransferasa (ALAT) < 2,5 veces el límite superior de la
normalidad (LSN) o ASAT y ALAT < 5 ? LSN en el caso de que existan
alteraciones de la función hepática como consecuencia de una neoplasia
maligna subyacente.
b. Bilirrubina total < 2,5 × LSN, salvo en caso de obstrucción biliar. Los
pacientes con antecedentes de enfermedad de Gilbert y una elevación
aislada de los niveles de bilirrubina indirecta son aptos para participar
en el estudio.
c. Creatinina sérica < 2,0 ? LSN O una filtración glomerular estimada ? 30 ml/minuto según la fórmula de Cockroft-Gault:
(140 ? edad) peso corporal (kg) ? 0,85 (en mujeres)
creatinina sérica (mg/dl) × 72
8. Capacidad para tragar cápsulas y cumplir con el tratamiento
ambulatorio, la monitorización analítica y las visitas clínicas obligatorias
mientras dure la participación en el estudio.
9. Disposición de los varones y las mujeres que pueden quedarse
embarazadas para utilizar métodos anticonceptivos eficaces habituales
durante la administración del tratamiento y los 3 meses posteriores a
que se complete el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber recibido un fármaco en investigación o tratamiento
antineoplásico en las 2 semanas anteriores al inicio previsto del
tratamiento con LOXO-101 o 5 semividas, el periodo que sea más corto,
y haberse recuperado de las toxicidades clínicamente significativas de
ese tratamiento.
2. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Atención: Los
pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas serán elegibles para
participar en el estudio.) Los pacientes con tumores primarios del SNC
podrán participar en el estudio.
3. Neoplasia maligna simultánea no controlada que limitaría la
evaluación de la eficacia de LOXO-101.
4. Infección bacteriana, vírica o fúngica sistémica activa no controlada,
enfermedad cardiovascular inestable u otra enfermedad sistémica que
limitaría el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
5. Síndrome de malabsorción u otro proceso patológico que afecte a la
absorción oral.
6. Imposibilidad de interrumpir el tratamiento con un inhibidor o un
inductor potente de la isoenzima CYP3A4 (véase el Anexo B) antes del
inicio del tratamiento.
7. Embarazo o lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES ? RC o RP confirmadas como mejor respuesta global, medidas mediante
los criterios RECIST 1.1 o RANO, según el tipo de tumor.

VARIABLES SECUNDARIAS ? DR: determinada en los pacientes con RC o RP confirmada como
mejor respuesta global; la DR se define como el número de meses desde
el inicio de la RC o de la RP (la que se registre en primer lugar) y su
posterior confirmación hasta que se documente la primera fecha de
recidiva o progresión de la enfermedad o el fallecimiento.
? TBC: mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable durante
16 semanas o más después del inicio del tratamiento con LOXO-101.
? SSP: número de meses desde el inicio del tratamiento con LOXO-101
hasta que se produzca progresión de la enfermedad o muerte por
cualquier causa (lo que ocurra primero).
? SG: número de meses desde el inicio del tratamiento con LOXO-101
hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
? Comparación de la SSP después del inicio de la administración de
LOXO-101 con la observada después de la línea de tratamiento
inmediatamente anterior a LOXO-101 en pacientes que hayan recibido
tratamiento previo.
? Incidencia, intensidad y duración de los AA, incluidos todos ellos, los
graves y los considerados relacionados con el tratamiento.
? Variaciones respecto al periodo basal en los valores analíticos de
seguridad y en las constantes vitales.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa de respuesta global (TRG) medida mediante el
porcentaje de pacientes con mejor respuesta global confirmada de
respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de
evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST 1.1) o los criterios de
evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in
Neuro-Oncology, RANO), según el caso, después del tratamiento con
LOXO-101 en adultos con cáncer avanzado que fueran portadores de un
gen de fusión con NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (colectivamente denominados
genes de fusión NTRK) para cada cohorte de tipo tumoral específico.

OBJETIVO SECUNDARIO ?Evaluar la duración de la respuesta (DR) en pacientes con RC o RP
como mejor respuesta global.
?Estimar el porcentaje de pacientes con cualquier tipo de regresión del
tumor como mejor respuesta.
?Evaluar la duración de la supervivencia sin progresión (SSP) después
del inicio de la administración de LOXO-101.
?Evaluar la duración de la supervivencia global (SG) después del inicio
de la administración de LOXO-101.
?Evaluar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de LOXO-101.
?Comparar la duración de la SSP después del inicio de la administración de LOXO-101 con la observada después de la línea de tratamiento inmediatamente anterior a LOXO-101 en pacientes que hayan recibido
tratamiento previo.
?Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC) basada en el porcentaje de pacientes que tuvieron como mejor respuesta global RC, RP o
enfermedad estable durante 16 semanas.
?Evaluar la concordancia del perfil molecular previo que detectó un gen
de fusión NTRK en el tumor del paciente.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión o aparicion de toxicidad o la muerte.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio de fase II, multicéntrico y abierto, de pacientes con cáncer avanzado portadores de un gen de fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3. A los pacientes portadores de un gen de fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 se les identificará mediante ensayos moleculares como los realizados habitualmente por laboratorios certificados según las enmiendas federales estadounidenses para la mejora de los laboratorios clínicos, Clinical Laboratory Improvement Amendments, de 1988 (CLIA) u otros laboratorios con certificación similar.

El estudio consistirá en un periodo de screening, un periodo de tratamiento, una visita de seguimiento de la seguridad y evaluaciones de seguimiento a largo plazo. Durante el seguimiento a largo plazo se evaluarán la seguridad de forma continua, la supervivencia y los tratamientos antineoplásicos posteriores.

LOXO-101 se administrará en cápsulas orales en una dosis de 100 mg 2 v/d. Cada ciclo consistirá en 28 días de administración ininterrumpida. Los aplazamientos de la administración y las modificaciones de la dosis se tratarán según lo indicado en el apartado 6.2.2. Un ciclo se definirá como 28 días. A los pacientes se les realizará una evaluación radiográfica de la enfermedad al final de cada ciclo par entre los ciclos (C) 1 y
12 y, a partir de ese momento, cada 3 ciclos. A los pacientes con cáncer primario que afecte al sistema nervioso central (SNC) se les realizará una evaluación radiográfica de la enfermedad al final de cada ciclo entre los ciclos 1 y 4, en ciclos alternos entre los ciclos 5 y 12 y, a partir de ese momento, cada 3 ciclos. Los pacientes continuarán recibiendo LOXO-101 hasta que presenten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable,
hasta que retiren su consentimiento o hasta su fallecimiento.

El estudio incluirá 8 cohortes de pacientes con tumores portadores de genes de fusión NTRK, incluidos cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, sarcoma, cáncer colorrectal, cáncer de glándulas salivales, cáncer biliar y tumor primario en el SNC, así como una cohorte en la que se incluirán pacientes que no presentarán las histologías enumeradas. Los pacientes deben presentar enfermedad mensurable según los criterios RECIST o RANO para poder ser incluidos en las cohortes 1-7. Los pacientes que no tengan enfermedad mensurable pero sí evaluable, por ejemplo mediante PET, podrán participar en la cohorte 7 y se les seguirá evaluando con la misma modalidad hasta la progresión de la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 151.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 05/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2016. FECHA INICIO REAL 29/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Loxo Oncology Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1 Landmark Square, Suite 1122 CT 06902 Stamford. PERSONA DE CONTACTO Medpace - Country Manager - Monica Bermejo. TELÉFONO +34 91 8534105. FAX +34 900 981853. FINANCIADOR Loxo Oncology Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LOXO-101. CÓDIGO LOXO-101. DETALLE Until disease progression, unacceptable toxicity, subject withdrawal of consent or death. PRINCIPIOS ACTIVOS LOXO-101. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.