Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración diaria por vía oral de 20 mg u 80 mg de tafamidis meglumina (PF-06291826) en comparación con placebo en pacientes con un diagnóstico de miocardiopatía por transtirretina (MC-TTR).

Fecha: 2014-02. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002465-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración diaria por vía oral de 20 mg u 80 mg de tafamidis meglumina (PF-06291826) en comparación con placebo en pacientes con un diagnóstico de miocardiopatía por transtirretina (MC-TTR).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración diaria por vía oral de 20 mg u 80 mg de tafamidis meglumina (PF-06291826) en comparación con placebo en pacientes con un diagnóstico de miocardiopatía por transtirretina (MC-TTR).

INDICACIÓN PÚBLICA Una enfermedad que se caracteriza por el depósito de una proteína denominada amiloide en varios órganos y tejidos incluido el corazón, que puede hacer empeorar su funcionamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Miocardiopatía por transtirretina (MC-TTR).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para ser elegibles para participar en el estudio:
1. Evidencia de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que el paciente (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio, y evidencia de un formulario de divulgación de información médica, firmado y fechado personalmente, relativo al acceso al expediente médico así como al seguimiento del estado vital/estado de trasplante por parte del centro con el paciente o el cuidador del paciente, 30 meses después de la aleatorización del estudio.En algunos casos, los centros pueden combinar estos dos formularios en uno solo, según cual sea su práctica habitual.
2. Los pacientes deben estar dispuestos a y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio,
3. Edad mayor o igual a 18 y menor o igual a 90 años en el momento de la aleatorización,
4. Antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca (IC) con al menos 1 hospitalización previa debida a la IC o un cuadro clínico de IC (sin hospitalización) puesta de manifiesto por los signos o síntomas de sobrecarga de volumen o presiones intracardíacas elevadas (p. ej., presión venosa yugular elevada, falta de aire o signos de edema pulmonar en la radiografía o la auscultación, edema periférico) que han requerido/requieren un tratamiento con un diurético para mejorar,
5. El paciente tiene miocardiopatía amiloide por TTR documentada de acuerdo con la práctica habitual del centro institucional, la cual se define como:
a. Miocardiopatía amiloide por variante de la TTR definida por todo lo siguiente:
i. presencia de un genotipo variante de la TTR asociado con miocardiopatía y que presenta un fenotipo de miocardiopatía (p. ej., antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva),
1. En la selección es necesario el genotipado de la TTR a menos que se produzca documentación (es decir, original o copia del resultado de laboratorio) de una determinación previa de un genotipado de la TTR,
2. Los pacientes con diagnóstico confirmado de MC-TTR mutante (genotipo variante) con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) coexistente basado en determinaciones de las cadenas ligeras en suero u orina, deben someterse a la prueba de la misma manera que en el caso de que el resultado de la inmunohistoquímica sea equívoco en pacientes con MC-TTR en su forma natural, como se indica a continuación,

ii. evidencia de afectación cardíaca mediante ecocardiografía con un grosor del septo interventricular de fin de diástole de > 12 mm,
iii. presencia de depósitos amiloides en la biopsia de tejido como, por ejemplo, aspirado de grasa, glándula salival, vaina de tejido conectivo del nervio mediano, o tejido cardíaco (amiloide demostrado mediante una prueba de tinción adecuada como rojo Congo o azul alcián).
b. Miocardiopatía amiloide por TTR en su forma nativa definida por todo lo siguiente:
i. ausencia de un genotipo variante de la TTR,
ii. evidencia de afectación cardíaca mediante ecocardiografía con un grosor del septo interventricular de fin de diástole de > 12 mm,
iii. presencia de depósitos de amiloide en la biopsia de tejido como, por ejemplo, aspirado de grasa, glándula salival, vaina de tejido conectivo del nervio mediano, o tejido cardíaco (amiloide demostrado mediante una prueba de tinción adecuada como rojo Congo o azul alcián),
iv. identificación de la proteína precursora TTR mediante espectrometría de masas.
Refiéranse al protocolo sección 4.1
6. La biopsia utilizada para determinar la presencia de amiloide y la demostración de la proteína precursora TTR deben hacerse durante la selección o estar documentadas como que se han hecho anteriormente,
7. El paciente debe ser capaz de leer en el idioma materno y cumplimentar los cuestionarios de auto-administración de manera independiente,
8. Los síntomas de IC del paciente están controlados de manera óptima y permanecen clínicamente estables sin hospitalizaciones relacionadas con eventos cardíacos en las 2 semanas anteriores al momento basal, según la evaluación del investigador principal,
9. Los pacientes de sexo masculino y femenino en edad fértil y con riesgo de embarazo deben acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos de eficacia elevada durante todo el estudio y durante, al menos, 28 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Se considera que un paciente está en edad fértil si, a juicio del investigador, está capacitado biológicamente para tener hijos y es sexualmente activo,
10. El paciente debe tener una concentración de NT-proBNP en la visita de selección de > 600 pg/ml,
11. Los pacientes deben ser capaces de completar > 100 m en la prueba de marcha de 6 minutos en la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que presenten cualquiera de las siguientes características no serán incluidos en el estudio:
1. Pacientes con una evaluación de ecocardiograma en la selección, la cual es considerada por el lector central de ecocardiogramas como no interpretable para la medición del grosor de la pared,
2. Pacientes que utilizan antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que no están permitidos en el protocolo en los 30 días previos a la visita basal (ver sección 5.8.1),
3. Pacientes con un IMC modificado por debajo de 600,
4. Pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción en los últimos 5 años que, en opinión del investigador, podrían interferir en el cumplimiento de los procedimientos del estudio o en las visitas de seguimiento,
5. Pacientes que estén tomando o hayan tomado previamente tafamidis,
6. Pacientes que requieran un tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio(p.ej., verapamilo, diltiazem o digitalis,
7. Pacientes con amiloidosis primaria (de cadena ligera) o secundaria (amiloide A sérico),
8. Pacientes que tienen un trasplante previo de hígado o corazón,
9. Pacientes con serología positiva para la hepatitis B (HBsAg), hepatitis C (anti-VHC), o VIH,
10. Pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis y/o con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de < 25 ml/min/1.73m2.,
11. Pacientes con retención urinaria que requieren un autosondaje,
12. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo, así como sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de alguna otra manera por el investigador o empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
13. Pacientes que presentan síntomas indicativos de una clase IV en la clasificación de la New York Heart Association en la visita de selección o basal,
14. Pacientes con anomalías en las pruebas de función hepática (alanina transaminasa y/o aspartato transaminasa) más de 2 veces el límite superior de la normalidad, que se consideran debidas a una función hepática reducida o una enfermedad hepática activa,
15. Pacientes con participación en otros estudios que incluyan fármaco/s en investigación (fases I-IV) en los 30 días anteriores al inicio del estudio actual y/o durante la participación en el estudio. En el caso de diflunisal tauroursodeoxicolato y doxiciclina, este período de tiempo será también de 30 días antes de la visita basal y/o en cualquier momento durante la participación en el estudio,
16. Pacientes con otras afecciones de grado intenso, agudo o crónico, médicas o psiquiátricas, o anomalías en los resultados de laboratorio que podrían aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del producto experimental, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para incorporarse a este estudio,
17. Mujeres embarazadas; mujeres en período de lactancia; hombres con parejas actualmente embarazadas; hombres y mujeres en edad fértil que no desean o no pueden usar dos (2) métodos anticonceptivos de elevada eficacia tal como se describe en este protocolo durante todo el estudio y durante, al menos, 28 días después de la última dosis del producto en investigación;
18. Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular recuperada, o con antecedentes de disfunción del nodo auriculoventricular (AV) o del nódulo sinusal (SA) para las que está indicado un marcapasos pero no está colocado,
19. Pacientes con insuficiencia cardíaca que, en opinión del investigador, se deba a cardiopatía isquémica (p. ej., infarto de miocardio previo con historial documentado de enzimas cardíacas y cambios en el ECG) o a enfermedad valvular no corregida y que no se deba principalmente a miocardiopatía amiloide por transtiretina.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Mortalidad general
2. Frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con eventos cardiovasculares, la cual se define como el número de veces que un paciente es hospitalizado (es decir, ingresado en el hospital) debido a una morbilidad relacionada con eventos cardiovasculares.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clave
1. Cambio entre el momento basal y el Mes 30 de la distancia recorrida durante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M),
2. Cambio entre el momento basal y el Mes 30 de la puntuación del sumario global del Cuestionario de miocardiopatía de la ciudad de Kansas (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary, KCCQ-OS)

Criterios de valoración secundarios:
1. Mortalidad relacionada con eventos cardiovasculares,
2. Frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con eventos cardiovasculares,
3. Mortalidad general,
4. Estabilización de la TTR en el Mes 1.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de una dosis por vía oral de 20 mg u 80 mg de tafamidis meglumina, en forma de cápsulas de gelatina blandas, en base a la mortalidad general y a la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con eventos cardiovasculares, así como evaluar la seguridad y la tolerabilidad en comparación con placebo. Tafamidis o placebo se administrarán una vez al día, junto con el tratamiento habitual, durante 30 meses en pacientes diagnosticados con una variante de la TTR o la MC-TTR en su forma nativa.

OBJETIVO SECUNDARIO NA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se analizarán los dos criterios de valoración principales a lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Distancia recorrida durante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M), en el momento basal (día 1) y los meses 6, 12, 18, 24 y 30 o fin de tratamiento
2. Cuestionario de miocardiopatía de la ciudad de Kansas (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary, KCCQ-OS) en el momento basal (día 1) y los meses 6, 12, 18, 24 y 30 o fin de tratamiento.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio de investigación es comparar los efectos del fármaco del estudio, tafamidis meglumina (en adelante tafamidis), en dos dosis distintas (20 mg y 80 mg) con placebo durante 30 meses para averiguar cuál resulta más beneficioso en el tratamiento de la miocardiopatía amiloide relacionada con transtiretina (MCA-TTR). La afección provoca la acumulación de una proteína nociva en el corazón y aumenta el riesgo de padecer enfermedades cardíacas graves. Para ser apto para este estudio, el paciente debe haber tenido evidencia médica de insuficiencia cardíaca previa.
Los pacientes también recibirán un tratamiento estándar para su afección. Los pacientes hablarán con sus médicos para garantizar que no están tomando medicamentos no permitidos con tafamidis. Tafamidis es un fármaco en investigación que se está probando en este estudio para el tratamiento de la MCA-TTR que afecta en especial a la función adecuada del corazón. Tafamidis (Vyndaqel®) está autorizado en Europa por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y puede adquirirse con receta para la polineuropatía amiloide familiar por transtiretina (una afección que daña los nervios). La administración de tafamidis en este estudio se encuentra en investigación porque tafamidis aún no está aprobado para tratar la MCA-TTR.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/02/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2014. FECHA INICIO REAL 17/06/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR FoldRx Pharmaceuticals, a Pfizer Company. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - Clinicaltrials.gov Call Center. TELÉFONO 0034 914909900. FINANCIADOR Pfizer Inc, 235 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Department of Cardiology.

CENTRO 2: HOSPITAL SON LLATZER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Department of Cardiology.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Department of Cardiology.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 06/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Vyndaqel 20 mg soft capsule. NOMBRE CIENTÍFICO Tafamidis meglumine. CÓDIGO PF-06291826-83, Fx-1006A. DETALLE 30 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Tafamidis. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.