Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de rango de dosis, de prueba de concepto y de 24 semanas de tratamiento con IVA337 en pacientes adultos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001979-70.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
multicéntrico, de rango de dosis, de prueba de concepto y de 24
semanas de tratamiento con IVA337 en pacientes adultos con
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
multicéntrico, de rango de dosis, de prueba de concepto y de 24
semanas de tratamiento con IVA337 en pacientes adultos con
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

INDICACIÓN PÚBLICA esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

INDICACIÓN CIENTÍFICA esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos, de ¿18 años de edad.
2. Diagnóstico histológico de EHNA según la definición actualmente aceptada de la EASL y AASLD, que precisa la presencia combinada de esteatosis (cualquier grado ¿ 5 %) + inflamación lobular de cualquier grado + abombamiento de las células hepáticas de cualquier magnitud, en una biopsia hepática realizada ¿ 6 meses antes de la selección en el estudio y confirmada mediante lectura central durante el periodo de selección y
a. puntuación de la actividad en SAF de 3 o 4(> 2)
b. puntuación de la esteatosis en SAF ¿ 1
c. puntuación de la fibrosis en SAF < 4
3. El paciente acepta que se le realice una biopsia hepática después de 24 semanas de tratamiento.
4. Enfermedad hepática compensada con los siguientes criterios hematológicos y bioquímicos en el momento de entrar en el protocolo:
o ALT < 10 veces el LSN
o Hemoglobina > 11 g/dl para mujeres y > 12 g/dl para hombres
o Leucocitos (LEU) > 2,5 K/¿l
o Recuento de neutrófilos > 1,5 K/¿l
o Plaquetas > 100 K/¿l
o Bilirrubina total < 35 ¿mol/l. Los pacientes con bilirrubina > 35 ¿mol/l pueden ser incluidos si se trata de bilirrubina no conjugada en un escenario de síndrome de Gilbert.
o Albúmina > 36 g/l
o TP > 80 % o INR < 1,4
o Creatinina sérica < 1,3 mg/dl (hombres) o < 1,1 mg/dl (mujeres) o índice de filtración glomerular estimado < 60 ml/min/1,73 m2
5. Ninguna otra causa de enfermedad hepática crónica (autoinmune, colangitis biliar primaria, VHB, VHC, enfermedad de Wilson, déficit de ¿-1-antitripsina, hemocromatosis, etc¿).
6. Si procede, tener diabetes de tipo 2 estable, definida como HgbA1c < 8,5 % y glucemia en ayunas < 10 mmol/l, sin cambios en la medicación en los 6 meses previos, y sin nuevos síntomas asociados auna descompensación diabética en los 3 meses previos.
7. Tener un peso estable desde que se realizó la biopsia hepática, definido por una pérdida de peso no superior al 5 % del peso corporal inicial.
8. Prueba de embarazo negativa o posmenopausia. Las mujeres potencialmente en edad fértil (es decir fértil, después de la menarquia y hasta llegar a la etapa posmenstrual a no ser que exista un estado de esterilidad permanente) deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir hormona combinada (que contiene estrógeno y progesterona) /anticoncepción hormonal de progesterona solo asociado con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, el sistema intrauterino liberador de hormonas, la oclusión tubárica bilateral, vasectomía de su pareja, abstinencia sexual).
9. Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Evidencia de otra forma de enfermedad hepática.
2. Antecedentes de consumo de alcohol excesivo sostenido: consumo diario de alcohol > 30 g/día (3 consumiciones al día) para hombres y > 20 g/día (2 consumiciones al día) para mujeres.
3. Afección metabólica inestable: cambio de peso > 5 kg en los últimos tres meses, diabetes con un control glucémico deficiente (HgbA1c > 8,5 %), introducción de un antidiabético o de un fármaco contra la obesidad/cirugía bariátrica malabsortiva o restrictiva (pérdida de
peso) en los 6 meses previos a la selección.
4. Antecedente de cirugía bariátrica malabsortiva gastrointestinal menos de 5 años antes o toma de fármacos que producen esteatosis hepática, incluidos corticosteroides, estrógenos en dosis altas, metotrexato, tetraciclina o amiodarona en los 6 meses previos.
5. Enfermedades importantes o sistémicas significativas distintas de enfermedad hepática, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva (clase C y D de la Asociación Americana del Corazón [American Heart Association, AHA]), arteriopatía coronaria inestable,enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar, insuficiencia renal, trasplante de órgano, enfermedad psiquiátrica grave, neoplasia maligna que, en opinión del investigador, impediría el tratamiento con IVA337 y/o un seguimiento adecuado.
6. Antígeno HB > 0, RCP del VHC > 0 (los pacientes con antecedentes de infección por VHC pueden ser incluidos si la RCP del VHC es negativa desde hace más de 3 años), infección por VIH.
7. Embarazo/lactancia o incapacidad para cumplir los requisitos anticonceptivos adecuados en mujeres en edad fértil.
8. Neoplasia maligna activa, excepto carcinoma basocelular cutáneo.
9. Cualquier otra afección que, en opinión del investigador, afectaría a la capacidad o el cumplimiento, o que posiblemente impediría completar el estudio.
10. Índice de masa corporal (IMC) > 45 kg/m2.
11. Diabetes tipo 1.
12. Cetoacidosis diabética
13. Triglicéridos en ayunas > 300 mg/dl.
14. Trastornos de la hemostasia o tratamiento actual con anticoagulantes.
15. Contraindicación de la biopsia hepática.
16. Disritmias cardíacas previas o actuales y/o antecedentes de acontecimiento de enfermedad cardiovascular, incluido infarto de miocardio, excepto en pacientes con solo hipertensión bien controlada.
17. Participación en cualquier otro estudio clínico dentro de los 3 meses previos.
18. Tener una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes del producto en fase de investigación clínica
19. Ser posiblemente dependiente del investigador o del promotor (p. ej., incluidos, entre otros, ser empleados de filiales).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es un resultado binario
(con respuesta/sin respuesta). Un paciente con respuesta se define como una reducción desde el inicio hasta la semana 24 de al menos 2 puntos en la puntuación de la actividad de SAF, que combina la puntuación de abombamiento e inflamación hepatocelular sin
progresión de la fibrosis. Las tasas de pacientes con respuesta se compararán entre los grupos de placebo y del PEI al final del periodo de tratamiento (semana 24) utilizando una prueba de Cochran Mantel Haenzel estratificada según la diabetes.

VARIABLES SECUNDARIAS Se evaluarán los siguientes cambios desde el inicio
hasta las 24 semanas de tratamiento:
· Pacientes con mejoría en la EHNA, definida como sujetos con una disminución de al menos 2 puntos en la puntuación NAS, y ausencia de empeoramiento de la fibrosis desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Porcentaje de pacientes con inversión de la EHNA (esteatosis sin abombamiento y con o sin inflamación leve y ausencia de empeoramiento de la fibrosis) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Porcentaje de pacientes con un cambio en los componentes de la puntuación SAF desde el inicio hasta el final de tratamiento (semana 24):
- Esteatosis: -1 punto
- Inflamación lobular: -1 punto
- Abombamiento: -1 punto
· Inmunohistoquímica: cambio en la puntuación semicuantitativa de abombamiento y activación de células estrelladas desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en la puntuación de la fibrosis en una escala de 4 puntos (SAF) e Ishak modificado: - 1 punto desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24). Comparación del cambio medio en el área de la fibrosis evaluada mediante morfometría (área proporcional de colágeno [collagen proportionate area, CPA])
desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en las enzimas hepáticas (ALT, AST, ¿GT) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en los marcadores inflamatorios (niveles de fibrinógeno, PCR-as, macroglobulina alfa 2 y haptoglobina) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en el metabolismo de la glucosa (glucosa en ayunas e insulina, índice HOMA y, en pacientes con DMT2, HbA1c) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en los principales niveles de los lípidos plasmáticos (CT, C-HDL, C-LDL calculado, TG y apoA1) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).
· Cambio en la adiponectina desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 24).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y la eficacia en la parte de actividad de la puntuación histológica de la esteatosis, la actividad y la fibrosis (Steatosis Activity Fibrosis, SAF) (inflamación y abombamiento) de un tratamiento de 24 semanas con dos dosis de IVA337 (800, 1200 mg/24 h) en pacientes adultos con EHNA.

OBJETIVO SECUNDARIO Farmacocinética.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al final del periodo de tratamiento (semana 24).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN desde el inicio hasta las 24 semanas de tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/12/2016. FECHA DICTAMEN 19/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/11/2016. FECHA INICIO REAL 19/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Inventiva S.A. DOMICILIO PROMOTOR 50 rue de Dijon 21121 Daix. PERSONA DE CONTACTO INVENTIVA S.A. - Project Manager, ABELLO Nicolas. TELÉFONO +33 0 380 447 593. FINANCIADOR Inventiva S.A. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO IVA337. CÓDIGO IVA337. DETALLE 24-week treatment study. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.