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Estudio aleatorizado en fase II de cisplatino más radioterapia frente a durvalumab más radioterapia seguido de durvalumab complementario frente a durvalumab más radioterapia seguido de tremelimumab y durvalumab complementarios en el cáncer orofaríngeo de células escamosas locorregionalmente avanzado (COCE-LA) positivo para VPH de riesgo intermedio.

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-000308-13.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado de fase II de quimioterapia (cisplatino) más radioterapia (RT) frente inmunoterapia durvalumab o inmunoterapia, durvalumab y tremelimumab, administrados con y / o después de la RT en pacientes con cáncer avanzado de orofarínge dque contiene el virus del papiloma humano.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado en fase II de cisplatino más radioterapia frente a durvalumab más radioterapia seguido de durvalumab complementario frente a durvalumab más radioterapia seguido de tremelimumab y durvalumab complementarios en el cáncer orofaríngeo de células escamosas locorregionalmente avanzado (COCE-LA) positivo para VPH de riesgo intermedio.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de cabeza y cuello.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma orofaríngeo de células escamosas.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Confirmación histológica y/o citológica (lesión primaria o ganglios linfáticos regionales) de carcinoma escamoso de orofaringe que es locorregionalmente avanzado, de riesgo intermedio y no metastásico (M0) tal como se define por lo siguiente (estadificación según la 8.ª edición de UICC/AJCC):
¿ T1-2 N1 (tabaquismo de ¿10 paquetes/año);
¿ N0-N1 T3 (tabaquismo de ¿10 paquetes/año);
¿ T1-3 N2 (antecedentes de tabaquismo).
¿ Relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) según lo determinado por un resultado positivo en la tinción inmunohistoquímica de p16 en cualquier muestra tumoral. El resultado positivo en la expresión de p16 se define como una tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa en el 70 % o más de las células tumorales. Los análisis locales son aceptables; las pruebas no se realizarán de forma central en tiempo real.
¿ Deben tener un estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1 y un peso corporal de >30 kg.
¿ Debe tener ¿18 años de edad.
¿ Las siguientes investigaciones radiológicas se deben realizar en un plazo de 8 semanas antes de la aleatorización:
¿ TAC o RM de cuello (con TEP-TAC e imágenes de la cabeza según esté indicado);
¿ TAC de tórax o radiografía, otras pruebas de radiología según esté clínicamente indicado.
¿ Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber aceptado usar un método anticonceptivo altamente eficaz. A las mujeres se les considera ¿en edad fértil¿ si han tenido la menstruación en algún momento en los últimos 12 meses consecutivos. Según la orientación de la UE, un método anticonceptivo altamente eficaz es aquel que tiene una baja tasa de fallo (es decir, inferior al 1 %) cuando se usa de manera sistemática y correcta.
¿ El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de muestras de tejido no citológicas y confirmar el acceso a y aceptar enviar en el plazo de 4 semanas antes de la aleatorización al banco central de tumores de CCTG un bloque fijado en formol e incluido en parafina de tejido tumoral no citológico representativo con el fin de que puedan realizarse los análisis de marcadores correlativos específicos descritos en la sección 12 del protocolo, y el/los investigador(es) debe(n) confirmar la aptitud.
¿ El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de muestras de sangre, saliva y frotis orofaríngeo para que puedan realizarse los análisis de marcadores correlativos específicos descritos en la sección 12 del protocolo.
¿ El paciente es capaz (es decir, con fluidez suficiente) y está dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida y economía de la salud en los idiomas proporcionados. Los pacientes que carecen de una comprensión adecuada de estos idiomas se deberán registrar como ¿no aptos para la evaluación de la CdV¿.
¿ Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante.
¿ De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo (cisplatino/RT o durvalumab) se iniciará en el plazo de 1 semana después de la aleatorización.
¿ El paciente no está recibiendo tratamiento antineoplásico en un estudio clínico simultáneo y el paciente se compromete a no participar en otros estudios clínicos durante su participación en este ensayo mientras esté recibiendo el tratamiento del estudio.
¿ Función normal de los órganos y la médula, tal como se define a continuación (debe realizarse en los 14 días anteriores a la aleatorización)
¿ El consentimiento del paciente se debe obtener debidamente de conformidad con las disposiciones reglamentarias y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
¿ Los pacientes deben ser evaluados por un oncólogo de radioterapia y un oncólogo médico y ser considerados aptos para participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden participar en el estudio:
¿ Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer localizado de cuello del útero tratado de forma curativa, u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin indicios de enfermedad durante ¿5 años.
¿ Antecedentes actuales de otras neoplasias malignas de cabeza y cuello que no sean carcinomas escamosos de orofarínge.
¿ Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-L1 y PD1, incluido durvalumab, o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab.
¿ Cualquier quimioterapia previa con cisplatino o carboplatino.
¿ Cualquier quimioterapia de inducción previa para el carcinoma escamoso de orofaringe actual.
¿ Cualquier tratamiento quirúrgico anterior del cáncer actual (excepto para biopsia diagnóstica) y ausencia de intervención quirúrgica mayor en los 28 días previos a la aleatorización.
¿ Cualquier radiación previa en la región de la cabeza y el cuello que resultaría en el solapamiento de campos para el estudio actual.
¿ Neuropatía periférica de grado ¿2 (CTCAE v5.0).
¿ Pérdida de audición/acúfenos de grado ¿3 (CTCAE v5.0).
¿ Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes.
¿ Media del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ¿470 ms en el ECG de la selección, medido usando el método estándar del centro o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
¿ Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante de órganos alogénico que requiera inmunosupresión terapéutica y el uso de inmunodepresores en los 28 días anteriores a la aleatorización* o antecedentes de toxicidades mediadas por el sistema inmunitario intensas (de grado 3 o 4) de otro tratamiento inmunitario o reacción a la infusión de grado ¿3.
¿ Uso actual o previo de inmunosupresores dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio, con la excepción de corticoesteroides intranasales e inhalados o corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona, o un corticoesteroide equivalente.
¿ Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados activos o anteriores (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis), diverticulitis con la excepción de la diverticulosis, enfermedad celíaca (controlada por la dieta solamente) u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc., en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento.
Los siguientes son excepciones a este criterio:
¿ pacientes con vitíligo o alopecia;
¿ pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años);
¿ pacientes con hipotiroidismo (p. ej., tras síndrome de Hashimoto) estable con tratamiento de reposición hormonal;
¿ cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico;
¿ pacientes con enfermedad intercurrente activa o no controlada, incluidas, entre otras:
¿ disfunción cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca);
¿ enfermedad de úlcera péptica o gastritis activas;
¿ diátesis hemorrágica activa.
¿ Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
¿ Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
¿ Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (resultado positivo para anticuerpos del VIH 1/2).
¿ Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie del VHB [HBsAg]).
¿ Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C.
¿ Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la TAC al inicio del estudio.
¿ Recepción de una vacuna viva atenuada (entre los ejemplos se incluyen, entre otros, las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola, vacuna viva atenuada contra la gripe (nasal), vacuna contra la varicela, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna BCG y vacuna antitifoidea) en el plazo de 30 días antes de la aleatorización.
¿ Mujeres embarazadas o en período de lactancia
¿ Cualquier afección activa que pudiera hacer que el tratamiento del protocolo fuera peligroso o afectar a la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
¿ Cualquier situación que no permita el cumplimiento con el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - Supervivencia libre de eventos.

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia global
- Loco Regional Control
- Supervivencia libre de metástasis a distancia
- Toxicidad
- Calidad de vida.

OBJETIVO PRINCIPAL Calcular la eficacia (en términos de la supervivencia sin acontecimientos) de los 2 grupos de tratamiento: (A) radioterapia (RT) y cisplatino; (B) RT y durvalumab, seguido de durvalumab complementario en pacientes con carcinoma orofaríngeo de células escamosas locorregionalmente avanzado (COCE-LA) de cabeza y cuello positivo para VPH de riesgo intermedio.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar las diferencias entre los grupos en la variación de la puntuación FACT-HN desde el inicio hasta 36 meses después de la RT
¿Calcular y describir lo siguiente para los grupos A y B:
¿Control locorregional (CLR)
¿Supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD)
¿Supervivencia general (SG)
¿Rentabilidad del grupo de tratamiento experimental basado en inmunoterapia frente al tratamiento estándar de RT y cisplatino en pacientes con COCE-LA de riesgo intermedio usando el EQ-5D-5L
¿Coste-utilidad y pérdida de productividad
Calcular y describir lo siguiente para los grupos A, B y C:
¿Toxicidad
¿Incidencia de segundo cáncer
¿Disfagia (subescala de deglución de PSS-HN y subescala global de MDADI) al cabo de 36 meses desde la finalización de la RT
¿CTCAE de los RNP al inicio, última semana de tratamiento, 3 meses, 6 meses y 12, 24 y 36 meses desde la finalización de la RT
¿Toxicidad tardía relacionada con la radiación a los 3 meses, 6 meses y 1 año desde la finalización de la RT.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La supervivencia libre de eventos se define como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento en que se observa una falla. La tasa de SSC a tres años será calculada por todos los pacientes sin evento de SSA antes de los 3 años / total de pacientes aleatorizados.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - La supervivencia se define como el tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
- Supervivencia libre de eventos locales y regionales, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la primera recurrencia local (sitio primario) o regional (ganglio linfático) documentada.
- Supervivencia libre de metástasis a distancia, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la primera metástasis a distancia documentada o la muerte por cualquier causa.
- Toxicidad. Todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis del tratamiento del estudio se incluirán en el análisis de seguridad.
- La calidad de vida es un resultado secundario del studio.

JUSTIFICACION Este estudio está investigando si un nuevo tipo de fármaco, llamado durvalumab, se puede usar con radioterapia durante el tratamiento inicial (en lugar de cisplatino) y también después, como tratamiento adicional, en pacientes con cáncer de la orofaringe (una región de la cabeza y el cuello que incluye los tejidos de la garganta, la base de la lengua, las amígdalas, el paladar blando y las paredes de la faringe) avanzado que contiene el virus del papiloma humano (VPH) y no se ha extendido a otras áreas.
Durvalumab es un fármaco de inmunoterapia, no de quimioterapia.
Durvalumab actúa de forma que permite que el sistema inmunitario detecte el cáncer y reactive la respuesta inmunitaria. Esto puede ayudar a ralentizar el crecimiento del cáncer o puede provocar que mueran las células cancerosas.
Recientemente, los ensayos clínicos han demostrado que un fármaco similar a durvalumab puede ser de ayuda para algunos pacientes con cáncer orofaríngeo que ha progresado o se ha extendido después de haber recibido los tratamientos de referencia.
El propósito de este estudio es averiguar los efectos que el fármaco nuevo, durvalumab, administrado con y/o después de la radioterapia (RT) tiene en pacientes con cáncer orofaríngeo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 22/10/2019. FECHA DICTAMEN 16/10/2019. FECHA INICIO PREVISTA 16/10/2019. FECHA INICIO REAL 28/11/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). DOMICILIO PROMOTOR Avenue E. Mounier 83/11 1200 Brussels. PERSONA DE CONTACTO European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) - Regulatory Affairs Department. TELÉFONO +32 27741542. FAX +32 27727063. FINANCIADOR AstraZeneca , Canadian Cancer Trials Group (CCTG) , European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO A (ANTIGUO HOSPITAL DE NAVARRA)*

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO A (ANTIGUO HOSPITAL DE NAVARRA)*. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA, COMUNIDAD FORAL DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 28/11/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/10/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/10/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 27/01/2020.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 04/02/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Durvalumab at day -7, 22, of radiotherapy.
Adjuvant Druvalumab to start 4 weeks after completion of radiotherapy, every 4 weeks for 6 doses. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC28 - DURVALUMAB.

MEDICAMENTO 2: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE Day 1, 22, 43 of radiotherapy. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XA01 - CISPLATINO.

Fuente de datos: REEC.

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