Estudio aleatorizado de bevacizumab añadido a la temozolamida con o sin irinotecan para niños con neuroblastoma en recaída o resistente al tratamiento actual.

Fecha: 2014-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-000072-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado de bevacizumab añadido a la temozolamida con o sin irinotecan para niños con neuroblastoma en recaída o resistente al tratamiento actual.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado de fase IIb con bevacizumab asociado a temozolomida ± irinotecán en niños y jóvenes con neuroblastoma resistente o recidivante ? Ensayo BEACON-Neuroblastoma.

INDICACIÓN PÚBLICA El neuroblastoma es un tumor de las células de la cresta neural.
Estas células están implicadas en el desarrollo del sistema nervioso y otros
tejidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neuroblastoma.

CRITERIOS INCLUSIÓN Específicos de la enfermedad
? Neuroblastoma con confirmación histológica según definición INSS (Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma).
? Neuroblastoma resistente o recidivante.
o Tumor recidivante: cualquier neuroblastoma de alto riesgo con recidiva o progresión.
o Tumor resistente de alto riesgo: ausencia de respuesta suficiente al tratamiento de primera línea que impide al paciente pasar a los tratamientos de consolidación (p. ej., quimioterapia mieloablativa).
? Tumor mensurable mediante imagen transversal (RECIST) o evaluable (captación en gammagrafía con MIBG, con o sin histología de médula ósea). Los pacientes con tumor detectable exclusivamente en la médula ósea (biopsia por trépano o aspiración de médula ósea) NO se consideran aptos para el estudio.
Generales
? Edad: de ? 1 a ? 21 años.
? Consentimiento informado firmado por el paciente, progenitor o tutor.
Estado funcional y funciones orgánicas
? Estado funcional:
o Lansky ? 50%, Karnofsky ? 50% o ECOG ? 3.
(Los pacientes incapaces de caminar por parálisis, pero con capacidad de sedestación sin ayuda en una silla de ruedas, se consideran deambulantes para la valoración del estado funcional).
? Esperanza de vida ? 12 semanas.
? Función de la médula ósea (en las 72 horas previas a la aleatorización).
o Médula ósea sana:
? Plaquetas ? 75 × 109/l (sin apoyo durante 72 horas).
? Neutrófilos ? 0,75 × 109/l (sin apoyo con G-CSF durante 72 horas).
? Hemoglobina ? 7,5 g/dl (se permiten transfusiones).
o Médula ósea afectada:
? Plaquetas ? 50 × 109/l (sin apoyo durante 72 horas).
? Neutrófilos ? 0,5 × 109/l (sin apoyo con G-CSF durante 72 horas).
? Hemoglobina ? 7,5 g/dl (se permiten transfusiones).
? Función renal (en los 7 dias previos a la aleatorización:
o Ausencia de proteinuria de trascendencia clínica (tira reactiva en primera orina de la mañana < ++). Si en la tira se aprecia proteinuria ? ++, debe demostrarse un cociente proteínas/creatinina (Pr/Cr) < 0,5 o proteinuria total < 0,5 g en orina de 24 horas.
o Creatinina sérica ? 1,5 LSN (límite superior de la normalidad, ajustado para la edad); si fuera superior, el FG calculado por gammagrafía o cálculo de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas debe ser ? 60 ml/min/1,73 m2.
? Función hepática (en las 72 horas previas a la aleatorización): ASAT o ALAT ? 2,5 LSN y bilirrubina total ? 1,5 LSN. En caso de metástasis hepáticas, ASAT o ALAT ? 5 LSN y bilirrubina total ? 2,5 LSN.
? Función cardíaca medida por ecocardiograma, en las 4 semanas previas a la aleatorización o 12 semanas si el paciente no ha recibido antraciclinas o cardiotóxicos: fracción de acortamiento ? 29% por ecocardiografía.
? Pruebas de coagulación: pacientes no anticoagulados con IIN ? 1,5 y TTPa ? 1,5 LSN ajustado para la edad; se permite la anticoagulación si el IIN o la TTPa están dentro de los límites terapéuticos (según criterios habituales del centro) y el paciente lleva recibiendo una dosis estable de anticoagulantes durante al menos las dos semanas previas a la aleatorización.
? Tensión arterial < centil 95 por edad y sexo; se permite el tratamiento antihipertensor.
? Los pacientes de ambos sexos en edad de procrear no pueden participar en el estudio a menos que se comprometan a utilizar un método anticonceptivo eficaz con una tasa de fallo inferior al 1% al año (por ejemplo implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o pareja con vasectomía) mientras dure el tratamiento en estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de los fármacos en estudio. En las chicas que hayan pasado la menarquia, debe obtenerse una prueba negativa de embarazo en orina (preferible) o suero en las 72 horas previas a la primera dosis.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ? Tratamiento previo con bevacizumab, temozolomida, irinotecán o cualquier combinación de estos fármacos
? Antecedentes de hipersensibilidad a:
o Cualquiera de los fármacos en estudio o ingredientes de la formulación.
o Productos derivados de células CHO (ovario de hámster chino) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
o Dacarbazina
? Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales graves (p. ej.: isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis arterial periférica).
? Episodios tromboembólicos arteriales en curso.
? Intervalo transcurrido entre la fecha planeada de aleatorización inferior a:
o 48 horas tras biopsia por trépano o aspiración de médula ósea.
o 48 horas tras colocación de una vía central.
o Cuatro semanas tras operación de cirugía mayor.
o Una semana tras biopsia con aguja gruesa.
o Dos semanas tras quimioterapia previa.
o Seis semanas tras radioterapia craneoespinal o tratamiento con MIBG y dos semanas tras radioterapia del lecho tumoral.
o Ocho semanas tras tratamiento mieloablativo con rescate de células progenitoras hematopoyéticas (autotrasplante de células progenitoras).
o Tres meses tras alotrasplante de células progenitoras.
o 14 días ó 5 veces el tiempo de vida media (lo que ocurra más tarde) tras la última administración de un medicamento en investigación en un ensayo clínico.
o Seis meses de un episodio de hemorragia pulmonar/hemoptisis
? Metástasis hemorrágicas (se permite la participación de pacientes con metástasis en el SNC siempre que las metástasis no estén sangrando).
? Invasión de grandes vasos sanguíneos.
? Uso de anticonvulsivos inductores enzimáticos en las 72 horas previas a la evaluación de idoneidad.
? Antecedentes o indicios de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía importante con riesgo de hemorragia (esto es, sin anticoagulación terapéutica).
? Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intrabdominal o hemorragia digestiva activa en los 6 meses previos a la incorporación al estudio.
? Enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal intercurrente
? Intolerancia a galactosa o fructosa, deficiencia de lactasa y/o defecto de la absorción de galactosa o fructosa conocida
? Embarazo o lactancia.
? Cualquier enfermedad no controlada que suponga algún riesgo añadido para el paciente (p. ej., hemoptisis, alteraciones de la cicatrización, fracturas óseas, úlceras y heridas).
? Expectativas de escaso cumplimiento terapéutico.
? Vacunación programada con vacunas elaboradas con microbios vivos.

VARIABLES PRINCIPALES Mejor respuesta (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [PR]) en cualquier momento durante los 6 primeros ciclos del tratamiento en estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración Secundarios:
-Seguridad de las pautas empleadas: incidencia e intensidad de acontecimientos adversos (AA).
- Supervivencia sin progresión (SVSP).
- Supervivencia global (SVG).

Criterios de valoración Terciarios:
- Cambios en los biomarcadores de la angiogénesis mediante análisis funcional por RM, determinados por RM cuantitativa de contraste dinámico: como biomarcadores primarios se utilizarán la constante de transferencia Ktrans [min?1] y el área inicial bajo la curva de captación del gadolinio de 0 a 60 segundos (AIBCG60, mM Gd min); como biomarcadores secundarios, el coeficiente aparente de difusión tumoral (CAD, 10?6 cm2 s?1), los tiempos naturales de relajación T1 y T2 (ms) y la tasa de relajación transversal R2*.
- Cambios en los valores circulantes de ARNm para TH, PHOX2B y DCX en muestras de sangre y médula ósea.
- Estudio piloto descriptivo de marcadores de angiogénesis:
o O6-metilguanina-metiltransferasa (MGMT), inmunohistoquímica y marcadores de inmunofluorescencia en muestras tumorales (como densidad de microvasos (DMV), CD31, Ki67, NRP1, VEGFR-1, VEGFR-2, C-KIT), extracción de ADN/ARN a partir de cortes tisulares para cribado de mutaciones tumorales y perfilado de la expresión tumoral.

OBJETIVO PRINCIPAL - Comprobar si la adición del bevacizumab a una pauta quimioterápica básica (temozolomida o irinotecán+temozolomida o topotecán+temozolomida) demuestra actividad en los niños con neuroblastoma resistente o recidivante.
- Comprobar si la adición del irinotecán a la temozolomida aumenta la actividad de la quimioterapia en niños con neuroblastoma resistente o recidivante.
- Comprobar si la adición del topotecán a la temozolomida aumenta la actividad de la quimioterapia en niños con neuroblastoma resistente o recidivante.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad (toxicidad) de las pautas empleadas y comparar la forma en que las diferentes combinaciones influyen en la frecuencia de las recaídas y prolongan la supervivencia de los pacientes tratados.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La respuesta se evaluará después de los ciclos 2, 4 y 6 de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Hasta el último seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 160.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 07/05/2014. FECHA DICTAMEN 04/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2013. FECHA INICIO REAL 18/09/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR The University of Birmingham. DOMICILIO PROMOTOR Research Support Group, Aston Webb Building (B Block), The University of Birmingham, Edgbaston B15 2TT Birmingham. PERSONA DE CONTACTO INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA LA FE - UREC. TELÉFONO 34 96 1246611. FAX 34 96 1246620. FINANCIADOR F. Hoffman-La Roche , Cancer Research UK. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 3: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TOPOTECAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Topotecan. DETALLE The maximum number of cycles according to the protocol is 6 per patient. The cycle length will be 4 weeks for patient's randomised to either of the two arms using topotecan (TTo & BTTo), therefore the maximum duration of treatment is 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TOPOTECAN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Temozolomide

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Temozolomide. DETALLE The protocol will initially deliver 6 cycles of treatment, each lasting 3 or 4 weeks according to the arm of the trial the patient is randomised to. PRINCIPIOS ACTIVOS Temozolomide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Irinotecan hydrochloride trihydrate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Irinotecan hydrochloride trihydrate. DETALLE The maximum number of cycles according to the protocol is 6 per patient. The cycle length will be 3 weeks for patient's randomised to either of the two arms using irinotecan (IT & BIT), therefore the maximum duration of treatment is 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Irinotecan hydrochloride trihydrate. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Bevacizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Avastin. NOMBRE CIENTÍFICO Bevacizumab. DETALLE The protocol will initially deliver 6 cycles of treatment, each lasting 3 or 4 weeks according to the arm of the trial the patient is randomised to. PRINCIPIOS ACTIVOS Bevacizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.