Estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de la amicacina liposomal para inhalación en pacientes adultos que tienen con infecciones pulmonares de micobacterias no tuberculosas causadas por el complejo Mycobacterium avium que son resistentes al tratamiento.

Fecha: 2015-05. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005010-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de la amicacina liposomal para inhalación en pacientes adultos que tienen con infecciones pulmonares de micobacterias no tuberculosas causadas por el complejo Mycobacterium avium que son resistentes al tratamiento.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de la amicacina liposomal para inhalación (LAI) en pacientes adultos con infecciones pulmonares por micobacterias no tuberculosas (MNT) causadas por el complejo Mycobacterium avium (CMA) que son resistentes al tratamiento.

INDICACIÓN PÚBLICA Infecciones pulmonares por micobacterias no tuberculosas (MNT) causadas por el complejo Mucobacterium avium (CMA) que son resistentes al tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infecciones pulmonares por micobacterias no tuberculosas (MNT) causadas por el complejo Mucobacterium avium (CMA) que son resistentes al tratamiento.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Ser varón o mujer mayor de 18 años
2.Continuar siendo positivo para CMA en cultivos mientras recibe una politerapia de una duración mínima de 6 meses (no cumple la definición del protocol de convertir mientras esta siendo tratado) que está en curso o fue parado no más de 12 meses antes de la selección.
3.Estar diagnosticado de infección pulmonar por MNT CMA con evidencia subyacente de enfermedad pulmonary como bronquiectasia nodular o enfermedad fibrocavitaria según radipgrafía o TAC de tórax
4.Tener una infección pulmonar por CMA demostrada por al menos 2 cultivos positivos (CMA o infección mixta con CMA como especie dominante), de los que al menos uno se obtuvo en los 6 meses previos a la selección o durante la misma. Los cultivos pueden obtenerse del esputo o la broncoscopia.
5.Tener un cultivo de esputo positivo para CMA en la selección
6.Estar dispuesto a cumplir una politerapia durante el transcurso del estudio
7.Poder producir aproximadamente 3 ml de esputo o estar dispuesto a someterse a una inducción que produzca aproximadamente 3 ml de esputo para micobacteriología
8.Si es mujer en edad fértil, acceder a utilizar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., abstinencia, métodos hormonales o de barrera, esterilización de la pareja o DIU)
9.Dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos del estudio
10.Estar dispuesto al almacenamiento de muestras de suero
11.Ser capaz de cumplir el uso del fármaco en estudio, las visitas y los procedimientos del estudio que determine el investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Pacientes con fibrosis quística
2.Pacientes con infección por MNT CMA resistente a la amicacina (identificados como MIC susceptibilidad ?64)
3.Pacientes que no pueden realizar la PM6M
4.Prueba de embarazo positiva o lactancia en la selección. Todas las mujeres en edad fértil se someterán a la prueba. Las mujeres que no están en edad fértil son las posmenopáusicas (esto es, amenorreicas durante al menos 1 año) o estériles quirúrgicamente o de manera natural
5.Cáncer pulmonar activo (primario o metastásico) o cáncer que requiera quimioterapia o radioterapia en el año previo a la selección o prevista durante la fase del estudio
6.Micosis broncopulmonar alérgica activa o cualquier otra afección que requiera corticosteroides sistémicos crónicos a una dosis superior al equivalente de 10 mg/día de prednisona en los 3 meses previos a la selección
7.Tuberculosis pulmonar activa que requiera tratamiento en la selección
8.Trasplante pulmonar previo
9.Inicio de tratamiento crónico (p. ej., ibuprofeno en dosis altas, antiinflamatorios inhalados como esteroides, esteroides de mantenimiento en dosis bajas,deoxyribonucleasa hmana recombinande ( rhDNasa)) en los 28 días previos al día 1
10.Administración de un fármaco en investigación en las 8 semanas previas a la selección
11.Exposición previa a la LAI (incluidos los estudios clínicos)
12.Hipersensibilidad conocida a los aminoglucósidos
13.Uso de aminoglucósidos inhalados o sistémicos contra CMA (p. ej., tobramicina, amicacina, gentamicina o estreptomicina) en los 28 días previos al día 1
14.Síndromes de inmunodeficiencia adquirida o primaria y síndromes de inmunodeficiencia adquirida (ex. pacientes positivos para VIH sin tener en cuenta el recuento de CD4)
15.Pérdida auditiva significativa (según lo determine el investigador), disfunción vestibular , debilidad neuromuscular o diagn´sotico de miastenia gravis en que el posible riesgo de toxicidad de los aminoglucósidos supere el posible beneficio
16.Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ? 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total ? 2 veces el LSN en la selección
17.Cifra absoluta de neutrófilos ? 500/?l en la selección
18.Creatinina sérica > 2 veces el LSN en la selección
19.Alcoholismo, abuso de medicamentos o drogodependencia en la actualidad
20.Cualquier afección que, en opinión del investigador, interfiera en la capacidad de realizar el estudio con seguridad o cumplir con sus requisitos
21.Personas internadas en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas
22.Pacientes que estén recibiendo oxigenoterapia en la selección
23.Pacientes con infección diseminada por CMA.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la proporción de pacientes que logran la conversión de los cultivos (3 cultivos de esputo negativos consecutivos recogidos mensualmente sin recaída ni recidiva) para el mes 6 en el grupo de LAI más politerapia en comparación con la politerapia sola.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias de eficacia
1. Cambio en la distancia 6MWT en el mes 6 en el brazo LAI en comparación con politerapia sola
2. Proporción de sujetos que alcanzan la conversión del cultivo con durabilidad tras 3 meses sin tratamiento en el brazo LAI en comparación con politerapia sola en todos los pacientes evaluables
3. Tiempo de conversión del cultivo en el brazo LAI en comparación a politerapia sola en el mes 6
4. Proporción de sujetos que alcanzan la conversión del cultivo con sostenibilidad en el fin de tratamiento en el brazo LAI en comparación politerapia sola
5. Cambio en la distancia 6MWT al fin de tratamiento en el brazo LAI en comparación a politerapia sola
6. Cambio desde el inicio (día 1) al mes 6 en el SGRQ.


Criterios de exploración
1. Cambio en la distancia 6MWT en el mes 6 para convertidores versus no convertidores en el brazo LAI
2. Cambio en la distancia 6MWT en el mes 6 para convertidores versus no convertidores para todos los pacientes
3. Cambio en la distancia 6MWT distancia en el mes 6 para convertidores versus no convertidores en el brazo politerapia sola
4. Cambio en el BMI en el mes 6 en el brazo LAI en comparación a politerapia sola
5. Cambio en la distancia 6MWT en el mes 8 y 3 meses fuera de tratamiento en el brazo LAI en comparación a politerapia sola
6. Proporción de sujetos que alcanzan la conversión del cultivo con durabilidad tras de 12 meses sin tratamiento (EOS) en el brazo LAI en comparación con politerapia sola en todos los sujetos evaluables
7. Cambio desde el inicio (día 1) hasta el mes 6 en el SGRQ - Parte 2 (Activities of Daily Livings)
8. Cambio desde el inicio (día 1) hasta el fin de tratamiento en el 5D EQ
9. Proporción de sujetos que desarrollan una nueva cepa de MAC en el brazo LAI en comparación con politerapia sola
10. cambios radiológicos en el TAC torácico en el fin de tratamiento en el brazo LAI en comparación con politerapia sola, en un sub-conjunto de sujetos
11. Mortalidad al fin de tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la LAI (590 mg) administrada una vez al día (1 v/d) y añadida a una politerapia para lograr la conversión de los cultivos (3 cultivos de esputo negativos consecutivos) para el mes 6 en comparación con la politerapia sola.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de la LAI (590 mg) administrada 1 v/d:
1.cuando es añadida a politerapia en PM6M en mes 6 en comparación con politerapia sola
2. cuando es añadida a politerapia en la duración del tratamiento con éxito 3 meses después del final del tratamiento total (cultivos de esputo negativos tras 3 meses sin tratamiento)
3.cuando es añadido a politerapia hasta el tiempo de conversion del cultivo comparado con politerapia sola
4.cuando es añadido a politerapia, para conseguir sostenibilidad (cultivos de esputo negativos consecutivos ( con no más de 2 cultivos consecutivos ambos positivos) para 12 meses de tratamiento) comparado con politerapia sola
5.cuando es añadido a politerapia en PM6M al final del tto. comparado con politerapia sola
6.Evaluar los síntomas de los pacientes reportados de NTM y cambios del nivel basal en puntuaciones calidad de vida en el SGRQ en el mes 6
Para objetivos exploratorios, seguridad y farmacocinéticos refierase al resumen del protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La valoración del principal criterio de valoración será realizada al mes 8.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

JUSTIFICACION Siguen faltando ensayos clínicos prospectivos con la potencia suficiente para
estudiar el tratamiento de la infección pulmonar por CMA. Muchos de los fármacos utilizados en las politerapias prolongadas recomendadas son caros y se toleran mal de existe una necesidad insatisfecha de opciones terapéuticas más eficaces y menos tóxicas.
La solución de amicacina para administración parenteral es un fármaco demostrado eficaz contra diversas MNT. Sin embargo, su uso está limitado por la mala penetración en el tejido pulmonar y por la necesidad de ser administrarlo por vía intravenosa (IV) en dosis lo suficientemente altas para causar efectos adversos en el oído, el equilibrio y la función renal.
En caso de infecciones bacterianas del pulmón, la vía de administración inhalatoria presenta ventajas respecto a la ruta IV, ya que el aminoglucósido se administra directamente en el lugar diana sin una absorción sistémica significativa y sin los efectos adversos sistémicos
asociados. Los inconvenientes de las soluciones de aminoglucósido aerosolizado son su rápida eliminación del tejido pulmonar, que exige una administración frecuente , y el tiempo necesario para inhalar cantidades suficientes de fármaco. Ambos factores suponen una elevada carga terapéutica diaria para los pacientes y limitan el cumplimiento del
tratamiento. La LAI se desarrolló para solventar estas limitaciones.

El estudio INS-212 evaluará si los indicios detectados en el TR02-112 se confirman en un
tratamiento más prolongado con LAI en pacientes con infección pulmonar por MNT CMA
que presentaron resistencia a una politerapia estable durante al menos 6 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 351.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/05/2015. FECHA DICTAMEN 10/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 28/05/2015. FECHA INICIO REAL 06/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/11/2016. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 04/11/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Insmed Inc. DOMICILIO PROMOTOR 10 Finderne Avenue, Building 10 NJ 08807 3365 Bridgewater. PERSONA DE CONTACTO Prime Vigilance Ltd - Clinical Trial Inf.& PV Call Center. TELÉFONO 00385 1 4628 523. FAX . FINANCIADOR Insmed Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneumology.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pneumology.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Infectious Diseases.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pneumology.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Respiratory Diseases.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Liposomal Amikacin for Inhalation (LAI). DETALLE 16 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AMIKACIN SULFATE. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión para inhalación por nebulizador. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.