Estudio abierto y Randomizado en pacientes con artritis reumatoide y respuesta inadecuada a anti-TNFa, para investigar los mecanismos de Respuesta -Resistencia frente a Rituximab versus Tocilizumab. (R4-RA).

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002535-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto y Randomizado en pacientes con artritis reumatoide y respuesta inadecuada a anti-TNFa, para investigar los mecanismos de Respuesta -Resistencia frente a Rituximab versus Tocilizumab. (R4-RA).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto y Randomizado en pacientes con artritis reumatoide y respuesta inadecuada a anti-TNFa, para investigar los mecanismos de Respuesta -Resistencia frente a Rituximab versus Tocilizumab. (R4-RA).

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis Reumatoidea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis Reumatoidea.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Que hayan fracasado a tratamientos anti-TNF (respondedores inadecuados ?RI). Esto incluye pacientes que han fracasado por toxicidad.
2. Que sean elegibles para recibir tratamiento con Rituximab según las recomendaciones del UK NICE
3. Que estén recibiendo dosis estándar de Metotrexato durante al menos las 4 semanas antes de la visita de biopsia.
4. Que cumplan los criterios 2010 ACR / EULAR de clasificación diagnóstica de la de la artritis reumatoide
5. Mayores de 18 años
6. Capaces de otorgar el consentimiento informado
7. Con voluntad y capacidad de cumplir con los procedimienos y visitas del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Mujeres en edad fértil
3. Historia de enfermedades autoinmunes o inflamatorias diferentes de la AR.
4. Tratamiento previo con Rituximab o Tocilizumab para la AR
5. Tratamiento con medicamentos en investigación en las 4 semanas previas o 5 semividas del fármaco previas a la visita basal.
6. Uso de corticoides intraarticulares o parenterales en las 4 semanas previas a la biopsia
7. Uso de más de 10 mg/día de prednisolona oral o equivalente en las 4 semanas previas a la biopsia
8. Infección activa.
9. Artritis séptica en los últimos 12 meses..
10. Infección crónica por VIH, VHB o VHC
11. Tuberculosis latente excepto si se ha finalizado la profilaxis.
12. Cáncer en los últimos 10 años (con excepción de carcinoma basocelular)
13. Insuficiencia cardiaca grado 3 o 4 de la NYHA
14. Enfermedad desmielinizante.
15. Alergia al látex o a los excipientes de Rituximab o Tocilizumab
16. Haber recibido vacunas vivas en las últimas 4 semanas antes de la infusión
17. Pacientes en los que la biopsia está contraindicada (p.ej: en tratamiento anticoagulante) o no se tolera

18.Haber recibido alguna vacuna viva 4 semanas antes de la primera infusión
19. cirugía 3 meses antes de la primera infusión
20. la presencia de un órgano trasplantado (con la excepción de un trasplante de córnea 3 meses antes de la proyección)
21. reciente abuso de sustancias (alcohol o drogas)
22. pobre tolerabilidad de venopunción o la falta de un acceso venoso adecuado para tomar muestras de sangre necesarias durante el período de estudio.
23. pacientes incapaces de tolerar la biopsia sinovial o que presenten alguna contraindicación (por ejemplo, los pacientes con tratamiento anticoagulante).
24. los pacientes formana parte de otro ensayo clínico u otra prueba clínica que involucre a un medicamento en investigación (excepto estudios obserbacionales que no impliquen a un IMPD).
25. otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica severa, o anormalidad de los análisis de laboratorio, exceso de riesgo asociado a la participación en el estudio o de la administración del fármaco o que, a juicio del investigador sea inadecuada la entrada del paciente en el presente estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este proyecto es probar la hipótesis de que la presencia o ausencia de cel específicas sinoviales y moleculares (linfocitos B y asociada a la célula de B), evaluados después de una biopsia del tejido sinovial, mejorarán la respuesta/no respuesta de la célula de B- ligadas al anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab (mAb).

Por lo tanto, mientras que este estudio puede ser pensado como tres distintos ensayos clínicos en fenotipos histomorfológicos sinovial separados (1. Ricos en células b, 2. Célula de b pobre y 3. Centros germinales) con cada subgrupo al azar a Rituximab o Tocilizumab; la medida de resultado primaria es la proporción de pacientes que lograron una respuesta (índice de actividad de la enfermedad clínica) CDAI en 16 semanas desde el inicio.

El análisis primario se centrarán en si hay una superioridad de Tocilizumab sobre Rituximab en la histológia definiendo 'los pacientes pobres encélulas B'.

VARIABLES SECUNDARIAS Además también examinaremos:
1. para la b-célula patotipos sinovial ricos, nuestro objetivo es demostrar la no inferioridad de Rituxumab comparado con Tocilizumab.
2.el centro germinal de patotipos constituirá un componente exploratorio para mostrar una diferencia significativa en la respuesta clínica entre cada tratamiento.
3. el área bajo la curva (AUC) de mejoría media en DAS28 con el tiempo entre 0, 16 y 48 semanas.
4. porcentaje de pacientes con enfermedad baja actividad (DAS28 3.2) en 12, 24, 36, 48, 96 semanas
5. porcentaje de pacientes en remisión (DAS28 2.6) en 16 y 48 semanas
6. porcentaje de pacientes con ACR 20, 50 y 70 las tasas de respuesta en el 16, 48 y 96 semanas
7. porcentaje de pacientes con un índice de actividad de la enfermedad clínica baja puntuación (CDAI)
8. cambio en DAS28 entre la línea de fondo y 16, 48 y 96 semanas
9. cambio en el índice de actividad de la enfermedad clínica puntuación (CDAI) entre la línea de fondo y 16, 48 y 96 semanas
10. cambio en puntuación HAQ basal y 16, 48 y 96 semanas
11. cambio en la puntuación de fatiga entre la línea de fondo y 16, 48 y 96 semanas
12. efecto adverso graves durante 12 meses; se comparará la tasa de eventos adversos graves en el período de 16 semanas
13. cambio en la puntuación erosivo por la HeijdeSharp van der sistema de puntuación a las 24 y 48 semanas.
14. reducción en escala de grey 2D de Estados Unidos y la señal del Doppler en 16, 48 y 96 semanas.
15. el efecto de inmuno-histología sinovial en las tasas de respuesta de drogas.

OBJETIVO PRINCIPAL . Específicamente, conocer si una biopsia sinovial diagnóstica que muestra un ?prototipo rico/pobre en células B? define unos subgrupos de enfermos respondedores/resistentes que permitan la estratificación de los pacientes y ayuden a racionalizar la selección de los fármacos biológicos.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿1) puede una muestra de la biopsia sinovial diagnóstico una b-célula "rich/poor pathotype" definir subgrupos de respondedores-resistentes para la estratificación de los pacientes y ayudar a racionalizar la elección del fármaco biológico?
¿2) está la respuesta clínica asociada a la inhibición de las vías de la célula de B- de la membrana sinovial y es dependiente del la poca producción de células B locales?
¿3) es la supervivencia de las células B auto-reactivas responsable de la repoblación conjunta de células B y resistencia-recidiva de los nichos de enfermedad sinovial ?.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN evaluación de end point primario: será a las 16 semanas de la visita basal.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los endpoint secundarios serán en la semana 96 del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/07/2015. FECHA DICTAMEN 04/06/2015. FECHA INICIO PREVISTA 28/05/2015. FECHA INICIO REAL 07/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Joint Research & Development Office (Barts and The London School of Medicine & Dentistry). DOMICILIO PROMOTOR 5 Walden street E1 2EF London. PERSONA DE CONTACTO CTU clinical trial Unit- H Clinic Barcelona - Anna Cruceta. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR ECAM Clinical Academic Group Barts Health NHS Trust. PAIS Reino Unido.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. NOMBRE CIENTÍFICO RoActemra. DETALLE 1hr. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE 24 months duration of protocol but patents will continue to receive Rituximab if clinically responding at the end of the trial period. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.