Estudio de fase I/II, abierto y de un solo grupo para evaluar la seguridad y la actividad clínica de GSK2857916 en combinación con pembrolizumab en sujetos con mieloma múltiple en recaída/refractario (DREAMM 4).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002816-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto y de un solo grupo de GSK2857916 en combinación con pembrolizumab en sujetos con mieloma múltiple en recaída/refractario.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/II, abierto y de un solo grupo para evaluar la seguridad y la actividad clínica de GSK2857916 en combinación con pembrolizumab en sujetos con mieloma múltiple en recaída/refractario (DREAMM 4).

INDICACIÓN PÚBLICA mieloma múltiple en recaída/refractario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA mieloma múltiple en recaída/refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN En el estudio podrán participar los sujetos que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Otorgamiento del consentimiento informado por escrito firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones citados en el documento de consentimiento.
2. Varón o mujer mayor de 18 años (en el momento de obtener el consentimiento informado).
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 2 del Protocolo).
4. Los sujetos deberán:
- Tener un diagnóstico de MM confirmado histológica o citológicamente, según la definición del IMWG de 2014 [Rajkumar, 2014].
- Haberse sometido a un trasplante de células madre o no ser considerados aptos para dicho trasplante.
- Haber recibido anteriormente un mínimo de tres líneas previas de tratamiento contra el mieloma, incluido un IMi (p. ej., lenalidomida o pomalidomida), un inhibidor del proteosoma (p. ej., bortezomib, ixazomib o carfilzomib) y un anticuerpo anti-CD38 solo o en combinación. La línea de tratamiento se define conforme al grupo de consenso del International Myeloma Workshop [Rajkumar, 2011].
- Presentar enfermedad mensurable, definida como una de las circunstancias siguientes:
a) Proteína M en suero ¿ 0,5 g/dl (¿ 5 g/l).
b) Proteína M en orina ¿ 200 mg/24 h.
c) Análisis de cadenas ligeras libres (CLL) en suero: concentración de CLL afectadas ¿ 10 mg/dl (¿ 100 mg/l) y cociente anormal de CLL en suero (¿ 0,26 o > 1,65).
5. Los sujetos con antecedentes de autotrasplante de células madre podrán participar en el estudio siempre que cumplan los siguientes criterios de elegibilidad:
a) Trasplante realizado más de 100 días antes de la inclusión en el estudio.
b) Ausencia de infección activa.
c) El sujeto cumple los demás criterios de elegibilidad descritos en este protocolo.
6. Función orgánica adecuada, según se define en la Tabla 3 del Protocolo.
7. Toda la toxicidad relacionada con el tratamiento previa (definida según los Criterios de toxicidad comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versión 4.03, 2010) [NCI, 2010] deberá ser de grado ¿ 1 en el momento de inclusión, salvo alopecia y neuropatía de grado 2.
8. Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en periodo de lactancia y si se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF)
O
- Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con una tasa de fallos < 1% anual), preferiblemente con baja dependencia de la usuaria, tal como se describe en el apéndice 8, durante el período de intervención y, como mínimo, hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio y se compromete a no donar óvulos para fines de reproducción durante este período. El investigador deberá evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad (según exija la normativa local) en las 72 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
En el apéndice 8 se recogen otros requisitos relacionados con las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo inicial no detectado.
9. Varones:
- Los varones podrán participar si se comprometen a lo siguiente durante el período de intervención y, como mínimo, hasta 140 días después de la última dosis de la intervención del estudio:
- Abstenerse de donar semen.
MAS:
- Abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantenerla.
O
- Compromiso de utilizar métodos anticonceptivos/de barrera tal como se detalla a continuación.
- Compromiso de utilizar preservativo masculino y que la pareja utilice otro método anticonceptivo muy eficaz con una tasa de fallos < 1% anual, tal como se describe en el apéndice 8, cuando mantenga relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté embarazada.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en el estudio los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
1. Tratamiento sistémico contra el mieloma o un fármaco experimental en los 14 días previos, o el equivalente a cinco semividas, lo que suponga menos tiempo, a la primera dosis del fármaco del estudio
2. Plasmaféresis en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137) y suspensión de dicho tratamiento por un acontecimiento adverso relacionado con la inmunidad (AAri) de grado 3 o superior.
5. Presencia de una epiteliopatía corneal, excepto una queratopatía punteada leve.
6. Cualquier intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Presencia de una nefropatía activa (infección, necesidad de diálisis o cualquier otro trastorno que pueda afectar a la seguridad del sujeto). Podrán participar sujetos con proteinuria aislada debida al MM, siempre que cumplan los criterios indicados en la Tabla 3 del Protocolo.
8. Presencia de cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo grave o inestable (incluidas anomalías analíticas) que pueda interferir en la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
9. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los sujetos deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
10. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
11. Presencia de una enfermedad hepática o biliar activa según la evaluación del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Nota: Se aceptará una hepatopatía crónica estable (como síndrome de Gilbert o colelitiasis asintomática) o afectación hepatobiliar por neoplasia maligna si el sujeto cumple los demás criterios de participación.
12. Quedan excluidos los sujetos con neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio, excepto cualquier otra neoplasia maligna de la que el participante haya permanecido sin enfermedad durante más de dos años y que, en opinión de los investigadores principales y el monitor médico de GSK, no vaya a afectar a la evaluación de los efectos del tratamiento de este ensayo clínico sobre la neoplasia maligna objeto de estudio (MMRR). Se permite la participación de sujetos con cáncer de piel distinto del melanoma tratado con intención curativa.
13. Presencia de metástasis activas en el SNC o de meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Signos de riesgo cardiovascular, lo que comprende cualquiera de los siguientes: a. Intervalo QTcF ¿470 ms.
NOTA: Intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF).
b. Signos de arritmias no controladas clínicamente significativas, i. Incluidas anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG), como bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo (tipo II) o tercer grado.
c. Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina de pecho inestable), angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis o injerto de derivación en los seis meses previos a la selección.
d. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (apéndice 4).
e. Hipertensión no controlada.
f. Presencia de un marcapasos cardíaco (o desfibrilador) con ritmo estimulado predominantemente ventricular, lo que limita el análisis del ECG/QTcF.
Consulte la Sección 5.2 del Protocolo para una lista completa de los criterios de exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES Parte 1:
-Porcentaje de sujetos con acontecimientos adversos (AA) y variaciones de los signos clínicos y parámetros analíticos.
- Número de sujetos con toxicidad limitante de la dosis (TLD).

Parte 2:
- Tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de participantes con una RP o mejor (es decir, RP, RPMB, RC y RCe) confirmada, conforme a los criterios de respuesta del IMWG [Kumar, 2016].

VARIABLES SECUNDARIAS Parte 1:
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de sujetos con una respuesta parcial (RP) o mejor (es decir, RP, respuesta parcial muy buena [RPMB], respuesta completa [RC] y respuesta completa estricta [RCe]) confirmada, conforme a los criterios de respuesta del International Myeloma Working Group (IMWG) [Kumar, 2016].
- Parámetros farmacocinéticos (FC) tras la administración IV, según lo permitan los datos (por ejemplo, área bajo la curva [AUC], concentración máxima media [Cmáx], tiempo en alcanzar la Cmáx [tmáx], semivida de la fase terminal [t½]), después de la primera dosis, concentración mínima (Cmín) y concentración al final de la infusión en los ciclos posteriores, cuando se determinen.
- Incidencia y títulos de ACF contra GSK2857916.

Parte 2:
- Número de sujetos con AA y variaciones de los signos clínicos y parámetros analíticos.
- Hallazgos oculares en la exploración oftalmológica.
-Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como el porcentaje de participantes con una respuesta mínima (RM) o mejor confirmada según los criterios del IMWG.
- Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido entre el primer signo documentado de RP o mejor y el momento en que se documente progresión de la enfermedad (PE) según los criterios del IMWG o la muerte por PE en los sujetos que logren una respuesta global, es decir, RP o mejor confirmada.
- Tiempo hasta la respuesta (THR), definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y el primer signo documentado de respuesta (RP o mejor) en los sujetos que logren una respuesta de RP o mejor confirmada.
- Tiempo hasta la mejor respuesta, definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la primera mejor respuesta documentada (RP o mejor) en los sujetos que logren una respuesta de RP o mejor confirmada.
- Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido entre la primera dosis y la fecha de PE según los criterios del IMWG o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- Tiempo hasta la progresión de la enfermedad (THP), definido como el tiempo transcurrido entre la primera dosis y la fecha de PE según los criterios del IMWG o la muerte por PE, lo que ocurra antes.
- Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la primera dosis y la muerte por cualquier causa.
- Parámetros farmacocinéticos (FC) tras la administración IV, según lo permitan los datos (por ejemplo, área bajo la curva [AUC], concentración máxima media [Cmáx], tiempo en alcanzar la Cmáx [tmáx], semivida de la fase terminal [t½]), después de la primera dosis, concentración mínima (Cmín) y concentración al final de la infusión en los ciclos posteriores, cuando se determinen.
- Incidencia y títulos de ACF contra GSK2857916.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1: Determinar la seguridad y la tolerabilidad y establecer la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de la combinación de GSK2857916 y pembrolizumab en sujetos con MMRR

Parte 2: Evaluar la actividad clínica del tratamiento combinado con GSK2857916 y pembrolizumab en sujetos con MMRR.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1:
- Evaluar la actividad clínica de la combinación de GSK2857916 y pembrolizumab en sujetos con MMRR.
- Evaluar el perfil farmacocinético de GSK2857916 cuando se administra por vía intravenosa en combinación con pembrolizumab
- Evaluar la aparición de anticuerpos contra el fármaco (ACF) dirigidos contra GSK2857916

Parte 2:
- Evaluar más detenidamente la seguridad de GSK2857916 en combinación con pembrolizumab en sujetos con MMRR.
- Definir mejor la actividad clínica del tratamiento combinado con GSK2857916 y pembrolizumab en sujetos con MMRR.
- Evaluar el perfil farmacocinético de GSK2857916 cuando se administra por vía intravenosa en combinación con pembrolizumab
- Evaluar la aparición de anticuerpos contra el fármaco (ACF) dirigidos contra GSK2857916.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte 1:
-aproximadamente 6 meses antes del final de la Parte 1: Aumento escalonado de la dosis

Parte 2:
- en el análisis final.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las variables secundarias se evaluarán durante el periodo de dosis y al final del estudio. Para los sujetos que elijan continuar recibiendo el medicamento en investigación más allá de la cohorte de dosis, se hará seguimiento de los parámetros de seguridad y acontecimientos adversos hasta que el sujeto sea discontinuado del estudio.

JUSTIFICACION Este estudio de investigación se lleva a cabo para conocer mejor el mieloma múltiple en recaída o refractario y si el fármaco del estudio GSK2857916, administrado en combinación con pembrolizumab, puede mejorar el mieloma múltiple en recaída/refractario. Hay 2 partes en el estudio. En la parte 1 del estudio podrán participar unas 12 personas de 4 países y se analizará cómo reaccionan y cómo utiliza el organismo el GSK2857916 en diferentes dosis cuando se administra con pembrolizumab. También queremos saber cómo afecta la combinación de los dos fármacos del estudio en el mieloma múltiple en recaída/refractario y cómo procesa el organismo los fármacos cuando se administran GSK2857916 y pembrolizumab juntos, así como si estos dos fármacos del estudio interaccionan entre sí en el organismo. Los participantes en el estudio recibirán diferentes dosis de GSK2857916 en la parte 1, sin embargo la dosis de pembrolizumab será la misma. Se estudiarán los efectos de los fármacos del estudio, tanto positivos como negativos.
Una vez determinada la dosis óptima de GSK2857916 en la parte 1, en la parte 2 del estudio podrán participar unas 28 personas de 4 países. La parte 2 del estudio comenzará en diferentes participantes que en la parte 1 para evaluar los efectos de la dosis óptima de GSK2857916 identificada en la parte 1 junto con pembrolizumab en un grupo más amplio de participantes con mieloma múltiple en recaída/refractario.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 40.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/05/2019. FECHA DICTAMEN 26/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/04/2019. FECHA INICIO REAL 21/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (MADRID). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO +34 902202700. FAX +34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline, Research and Development Ltd. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Humanized IgG1 antibody drug conjugate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GSK2857916. CÓDIGO GSK2857916. DETALLE Day 1 of each 21-day cycle for a maximum of 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS Humanized IgG1 antibody drug conjugate. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Day 1 of each 21-day cycle for a maximum of 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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